細胞外シグナル調節キナーゼ

ERK（細胞外シグナル調節キナーゼ）

ERK（イーアールケー、Extracellular signal-regulated kinase）は、細胞内におけるシグナル伝達を担う重要なプロテインキナーゼの一群です。正式名称は「細胞外シグナル調節キナーゼ」あるいは「細胞外シグナル制御キナーゼ」と呼ばれ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）ファミリーのうち、最も早く発見されたことから「古典的MAPK」とも分類されます。ERKは、細胞の増殖（有糸分裂）、分化、そして分化後の細胞機能維持など、様々な生命現象において中心的な役割を果たしています。

MAPK/ERK経路

ERKは、細胞外からの多様な刺激に応答して活性化される、特定のシグナル伝達経路の最も下流に位置します。この経路は、一般に「MAPK/ERK経路」として知られています。経路の開始は、主に成長因子などが細胞表面の受容体型チロシンキナーゼに結合することによって誘導されることが多いですが、Gタンパク質共役型受容体など、他の種類の受容体や細胞外シグナルによっても活性化されます。受容体が活性化されると、アダプタータンパク質などを介して低分子量GTP結合タンパク質であるRasが活性化されます。

活性化されたRasは、セリン/スレオニンキナーゼであるRaf（c-Rafなど）を細胞膜へとリクルートし、これを活性化します。Rafは、下流のキナーゼをリン酸化することから「MAPキナーゼキナーゼキナーゼ」とも呼ばれます。次に活性化されたRafは、MEK（MAPK/ERKキナーゼ）と呼ばれる「MAPキナーゼキナーゼ」をリン酸化します。MEKは、ERKファミリーメンバーを特異的にリン酸化し、そのキナーゼ活性を引き出します。このように、細胞外のシグナルは「受容体 → Ras → Raf → MEK → ERK」という一連のリン酸化カスケードを経て、最終的にERKを活性化するのです。活性化されたERKは、細胞質や核内の様々な標的分子（転写因子や他のキナーゼなど）をリン酸化することで、細胞の応答を調節します。

ERKファミリーメンバー

ヒトを含む哺乳類には、ERK1とERK2という二つの主要なERKファミリーメンバーが存在します。これらは当初、細胞外シグナルへの応答として迅速にリン酸化されるキナーゼとして発見され、それぞれERK1、ERK2と命名されました。両者は約85%という高いアミノ酸配列の類似性を示し、多くの機能が重複していると考えられています。現在では、ERK2はMAPK1（mitogen-activated protein kinase 1）、ERK1はMAPK3（mitogen-activated protein kinase 3）とも呼ばれます。

MAPK1（ERK2）

MAPK1、すなわちERK2は、ERKファミリーの主要メンバーです。この分子の機能は、遺伝子ノックアウトマウスを用いた研究などから詳細に解析されています。

発生における役割: `Mapk1`遺伝子を完全に欠失させたノックアウトマウスは、初期胚発生の段階で致死となることが報告されており、ERK2が生命の初期段階において必須の役割を担っていることを示しています。
免疫系における役割: B細胞で`Mapk1`を条件的に欠失させた実験からは、T細胞に依存した抗体産生においてERK2が重要な役割を果たしていることが示唆されています。また、優性機能獲得型の`Mapk1`変異を持つトランスジェニックマウスを用いた研究では、T細胞の発生過程におけるERK2の関与が示されています。
神経系における役割: 発生中の大脳皮質における神経前駆細胞で`Mapk1`の機能を条件的に不活化すると、皮質の厚みが減少したり、神経前駆細胞の増殖が低下したりするなど、神経発生におけるその重要性が明らかになっています。

MAPK3（ERK1）

MAPK3、すなわちERK1は、ERK2（MAPK1）と高い配列類似性を持つ別のメンバーです。`Mapk3`遺伝子を欠失させたノックアウトマウスは、一般的に生存可能であることが分かっています。これは、多くの細胞種においてERK2がERK1の機能をある程度代償できるためと考えられています。

T細胞発生における役割: しかし、T細胞においてはその機能代償が十分でないことが示されています。`Mapk3`欠失マウスでは、胸腺でのT細胞発生過程におけるCD4+CD8+（ダブルポジティブ）段階以降の発生効率が低下することが報告されており、T細胞の成熟においてERK1が特異的な役割を持つことが示唆されています。

臨床的意義

ERK1/2経路の異常な活性化は、様々な疾患との関連が指摘されています。

細胞老化: Ras/Raf経路の異常な活性化、DNA損傷、酸化ストレスなどがERK1/2経路を恒常的に活性化させると、細胞の老化（セネッセンス）が誘導されることが知られています。特に、がん治療などで引き起こされる程度の軽度なDNA損傷は、ERK1/2を活性化して細胞老化を促します。
アポトーシスとの関連: 一方で、より重度なDNA損傷が生じた場合には、ERK1/2経路は活性化されず、代わりに細胞死プログラムであるアポトーシスが誘導されることが分かっています。このように、損傷の程度によって細胞の運命決定においてERK1/2経路の活性化状態が異なる役割を果たすことが示されています。

ERK経路は、細胞の生存、増殖、分化、運動など、基本的な細胞機能の多くに関わるため、その異常はがんをはじめとする様々な疾患の発症や進行に関与すると考えられており、創薬研究の重要な標的の一つとなっています。

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