脊髄性筋萎縮症

脊髄性筋萎縮症 (SMA)

脊髄性筋萎縮症（せきずいせいきんいしゅくしょう、SMA）は、運動ニューロン病と呼ばれる神経筋疾患の一つです。この病気は、脊髄の前角細胞や脳幹にある運動を司る神経細胞（運動ニューロン）が次第に変性し、これによって体幹や手足の筋肉が痩せ細り（筋萎縮）、力がだんだん弱くなっていく（進行性の筋力低下）ことを主な特徴とします。遺伝子の異常によって引き起こされる疾患で、両親から受け継いだ遺伝子がともに変異している場合に発症する「常染色体劣性遺伝」の形式をとります。

小児期、特に乳児期に発症するSMAの多くは、SMN（survival motor neuron）と呼ばれる遺伝子の変異が原因です。しかし、成人になってから発症するケースや、国際SMA協会が定める特定の基準に当てはまらない場合は、SMN遺伝子以外の遺伝子が原因となっていることもあります。

疫学

この病気は、出生10万人あたり8.5〜10.3人程度にみられます。遺伝的な原因で起こる病気としては、乳児期に亡くなるケースの原因として最も多い一つであり、また小児期に筋力が低下する主な原因疾患としても知られています。日本国内では、およそ10万人に1〜2人の割合で発症すると報告されています。

原因

SMAの原因は一つではありませんが、患者さんの約95%以上では、SMN1（survival motor neuron 1）という遺伝子の機能が失われる突然変異が見られます。この変異により、SMNタンパク質の量が減少し、運動ニューロンの細胞が死滅することで、全身の筋肉の力が弱まり、萎縮が進みます。

遺伝の形式は常染色体劣性遺伝です。これは、両親がともにSMN遺伝子の変異を持っていて初めて、子どもが発症する可能性があるということです。もし父親か母親のどちらか一方だけが変異を持っていても、子どもは発症しませんが、「保因者（キャリア）」となります。保因者同士の夫婦から生まれる子どもがSMAを発症する確率は25%（4人に1人）です。

小児期に発症するSMAのI型、II型、III型の一部は、主にSMN1遺伝子が原因となります。このSMN1遺伝子は、5番染色体の長腕5q13という場所に存在し、その近くには構造がよく似たSMN2遺伝子も存在します。SMN1遺伝子は、運動ニューロンの生存に不可欠な「完全長」のSMNタンパク質を作るのに重要な役割を果たしています。一方、SMN2遺伝子はSMN1遺伝子によく似ていますが、わずか5カ所の塩基が異なるだけで、特にエクソン7という部分の塩基がCからTに変異しているため、スプライシングという過程でエクソン7が欠けやすく、作られるSMNタンパク質の約90%が機能しない「不完全長」となり、機能する完全長のSMNタンパク質はごく少量しか作られません。SMAの多くは、このSMN1遺伝子が完全に失われている（ホモ接合性欠失）ことが原因です。

ただし、SMN2遺伝子から少量ながら機能するSMNタンパク質が作られるため、SMN2遺伝子のコピー数が多いほど、症状が比較的軽くなる傾向があることも知られています。SMN1遺伝子の下流には、細胞の死（アポトーシス）に関わると考えられているNAIP（neuronal apoptosis inhibitory protein）遺伝子も存在します。

症状と病型

主な症状は、体幹や手足の筋肉、特に体の中心に近い部分（近位部）の筋力の低下と筋萎縮です。国際SMA協会は、発症年齢や症状の程度に基づいて、病気を以下の4つの型に分類しています。I型、II型、III型の大部分とIV型の一部で、SMN遺伝子の変異が見られます。

I型（重症型、急性乳児型、ウェルドニッヒ・ホフマン病）
生後6ヶ月までに発症する最も重症なタイプです。筋力低下が非常に強く全身に及び、お腹の中にいるときの胎動が弱かったという例もあります。発症後は運動発達が見られなくなり、支えなしでは体幹を動かすこともできません。筋肉の緊張が著しく低下するため、体が柔らかい「フロッピーインファント」の状態になります。横隔膜の力は比較的保たれる一方、肋間筋の力が弱いため、息を吸うときに胸がへこむ「奇異呼吸」が見られます。座ることもできず、哺乳や嚥下が難しくなり、誤嚥による肺炎や呼吸不全を伴います。舌の筋肉がピクピクと痙攣する（線維束攣縮）が見られることもあります。深部腱反射はほとんど消失します。人工呼吸器を使わない場合、多くは生後6〜9ヶ月で亡くなり、2歳までにほぼ全員が死亡します。
II型（中間型、慢性乳児型、ヂュボヴィッツ病）
1歳6ヶ月までに発症します。このタイプの子どもは、支えがあれば座ることはできますが、自分で立ち上がったり歩いたりすることはできません。手指の震えや舌の線維束攣縮が見られることがあります。腱反射は弱くなるか、または消失します。病気が進むにつれて、背骨が湾曲する側弯症が顕著になることが多いです。重症な場合は、呼吸器の感染症を繰り返して呼吸不全を起こすこともあります。
III型（軽症型、慢性型、クーゲルベルグ・ウェランダー病）
1歳6ヶ月以降に発症します。多くの場合、自力で歩行を獲得できますが、次第に転びやすくなり、病気の進行とともに歩行や起立が難しくなります。さらに進行すると、腕を上げるなどの動作も困難になることがあります。このタイプでも側弯症を伴うことが少なくありません。
IV型（成人発症型）
20歳以降に発症します。症状の重さは人によって様々です。小児期や思春期に発症するIII型と異なり、側弯症は通常見られません。IV型は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）という別の神経難病との関連性が議論されることがあります。臨床的にALSと診断されている症例で、脳からの運動指令に関わる神経（上位運動ニューロン）の障害を示す所見が見られない場合は、SMA IV型の可能性も考慮されます。

治療

現在のところ、SMAを完全に治す根本的な治療法はまだ確立されていません。そのため、食事や水分を摂るのが難しい場合の経管栄養や胃ろうの設置、呼吸が苦しい場合の人工呼吸器による管理、関節が固まるのを防いだり筋力低下を緩和したりするためのリハビリテーションといった、症状を和らげるための対症療法が中心に行われています。また、失われた運動ニューロンの機能を回復させることを目指して、SMNタンパク質の量を増やすことを目的とした様々な薬剤の研究・開発が進められてきました。ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬、酪酸ナトリウム、フェニル酪酸、バルプロ酸などが、この目的で検討されています。

ヌシネルセン（スピンラザ）

2017年7月、日本では初のSMA治療薬として「スピンラザ」（一般名：ヌシネルセンナトリウム）が製造販売の承認を受けました。この薬は「核酸医薬」と呼ばれる新しいタイプの薬で、SMN2遺伝子からのSMNタンパク質の産生量を増やすことで効果を発揮します。SMN1遺伝子がないSMA患者さんでも、SMN2遺伝子から少量ながら機能するSMNタンパク質が作られますが、そのほとんどは不完全な形です。ヌシネルセンは、SMN2遺伝子から完全長のSMNタンパク質がより多く作られるように、スプライシングという過程を調整します。

具体的には、ヌシネルセンはSMN2遺伝子のmRNA前駆体（タンパク質を作る設計図の元となる分子）上の特定の位置に結合します。通常、SMN2のmRNA前駆体からは、選択的スプライシングによってエクソン7が取り除かれた不完全なmRNAが多く作られ、機能しないSMNタンパク質ができます。しかし、ヌシネルセンが結合すると、エクソン7が取り除かれるのを防ぎ、エクソン7を含んだ完全長のmRNAが多く作られるようになります。これにより、機能するSMNタンパク質の量が増加し、運動ニューロンの機能維持が期待されます。国際共同治験では、この薬によって約4割の患者さんで症状の改善が見られました。ヌシネルセンと同様のメカニズムを持つ飲み薬タイプの低分子化合物も開発が進んでおり、実用化されれば、治療の選択肢がさらに広がる可能性があります。

オナセムノゲン アベパルボベク（ゾルゲンスマ）

「ゾルゲンスマ」（一般名：オナセムノゲン アベパルボベク）は、SMAに対する遺伝子治療薬です。機能しないSMN1遺伝子の代わりに、正常なSMN1遺伝子をウイルスを使って体内に送り込み、運動ニューロンでSMNタンパク質を作れるようにする治療法です。この薬は通常1回の点滴投与で、生涯にわたる効果が期待されています。

モルフォリノ型アンチセンスオリゴヌクレオチド

ヌシネルセンと同様に、SMN2遺伝子のスプライシングを標的とする治療法として、モルフォリノ型のアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた研究も進められています。これは、アルバータ大学などでSMAを含む様々な遺伝病の治療法として研究されています。

歴史

かつては、「脊髄性進行性筋萎縮症（SPMA）」という疾患概念の中にSMAが含まれていました。

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