核酸医薬

核酸医薬

核酸医薬（oligonucleotide therapeutics）は、天然型または化学修飾されたヌクレオチドを最小単位として化学合成される医薬品群です。従来の低分子医薬品や抗体医薬とは異なり、遺伝子発現の産物であるタンパク質を介さず、メッセンジャーRNA（mRNA）やノンコーディングRNAといった核酸分子に直接作用し、標的の機能を調節することを特徴とします。この作用機序により、これまでの医薬品では標的とすることが難しかった細胞内の分子にもアプローチできる可能性を秘めています。

核酸医薬は、その分子量から中分子医薬品に位置づけられます。分子標的薬の一種として、特定の遺伝子やRNA配列に高い特異性で結合します。代表的な核酸医薬としては、標的RNAに相補的に結合するアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）、短い二本鎖RNAを用いて標的mRNAを分解するRNA干渉（RNAi）、特定の標的分子に立体構造で結合するアプタマー、転写因子などのタンパク質に結合して遺伝子発現を制御するデコイ核酸などがあります。一度基本的な製造プラットフォームが確立されれば、比較的短期間で新たな薬剤を設計・製造しやすいという利点も持っています。このため、核酸医薬は低分子医薬、抗体医薬に続く「第三の医薬」として注目されており、癌や遺伝性疾患、難治性の神経疾患など、幅広い領域での革新的な治療法として発展が期待されています。

他の分子標的薬との比較

分子標的薬は、特定のタンパク質や遺伝子に作用して病気の原因を抑える医薬品です。分子量により低分子医薬品（分子量500以下）、中分子医薬品（分子量数千程度）、高分子医薬品（分子量数万以上）に分けられます。核酸医薬は中分子医薬品に分類されます。

高分子医薬品の代表例は、分子量約150kDの抗体医薬（モノクローナル抗体）です。抗体は高い特異性を示しますが、細胞膜を透過できないため、細胞内にあるタンパク質を標的とするのは困難です。一方、低分子医薬品は化学合成が可能で経口投与もできる利点がありますが、特異性が比較的低く、副作用が問題となることもあります。核酸医薬は、化学合成が可能である点では低分子医薬に近く、細胞膜を透過して細胞内標的を狙える点、そして標的への特異性が高い点で抗体医薬とは異なります。ただし、高分子医薬品と同様に、経口投与は一般的にできません。

基本構造と安定化

核酸医薬の基本骨格はリボヌクレオチド（RNAの構成単位）またはデオキシリボヌクレオチド（DNAの構成単位）です。天然型の核酸は、体内に存在するヌクレアーゼ（核酸分解酵素）によって非常に速やかに分解されてしまいます。特に一本鎖RNAは不安定です。このため、医薬品として安定性を持たせるために、核酸のさまざまな部位（糖、リン酸、塩基）に化学修飾が施されます。例えば、リン酸結合の酸素を硫黄に置換したホスホロチオエート（PS）修飾は、ヌクレアーゼ耐性を向上させる最も一般的な方法の一つです。また、糖の2'位や4'位などを修飾することで、ヌクレアーゼ耐性や標的核酸との結合親和性を高めることができます。これらの化学修飾は、核酸医薬が生体内で効果的に作用するために不可欠ですが、過度な修飾はかえって生理活性を損なう場合があるため、天然型と修飾型を組み合わせたキメラ構造が用いられることもあります。

分類と作用機序

核酸医薬はその作用機序や形態によっていくつかの種類に分類されます。

1. アンチセンスオリゴヌクレオチド (ASO)
標的RNA（mRNA、pre-mRNA、non-coding RNAなど）の特定配列に相補的に結合することでその機能を制御します。一本鎖のDNAまたはRNA、あるいはその化学修飾体から構成されます。機序としては、標的RNAとのハイブリッド形成によりリボソームやスプライシング因子などの結合を物理的に阻害するHybridization Arrest機構と、DNA/RNA二重鎖を形成した標的mRNAをRNase H酵素によって分解させるCleavage機構があります。化学修飾によりヌクレアーゼ耐性を高めたギャップマー型ASO（中央部が非修飾DNA、両端が修飾核酸）はRNase H依存性の分解を誘導します。一方、RNase H非依存性のASOは、pre-mRNAのスプライシング調節（エクソンスキップやエクソンインクルージョン）や翻訳阻害などに用いられます。

2. RNA干渉 (RNAi)
外来の短い二本鎖RNA（siRNA）を細胞内に導入することで、標的mRNAを配列特異的に分解し、遺伝子発現を抑制する現象を利用した医薬です。導入された二本鎖RNAはDicerという酵素によって21～25塩基のsiRNAに切断され、RISC（RNA-induced silencing complex）という複合体に取り込まれます。RISCはsiRNAをガイドとして標的mRNAを認識し、Slicer（Argonaute蛋白質）によって切断します。RNAiは非常に効率的な遺伝子発現抑制法ですが、体内で安定性を保ち、細胞へ効率的にデリバリーするための技術が必須です。

3. アプタマー
特定のタンパク質などの標的分子に特異的に結合する一本鎖のRNAまたはDNAです。その塩基配列に由来する立体構造によって標的を認識します。SELEX法（試験管内人工進化法）という技術を用いて、ランダムな核酸ライブラリーから高い結合親和性を持つアプタマーを選抜・開発します。抗体のように標的に結合して機能を阻害する作用を持ちます。

4. デコイ核酸
特定の転写因子が結合するDNA配列（応答配列）を持つ二本鎖DNAです。細胞内に導入されると、標的とする転写因子が天然のゲノムDNAではなくこのデコイ核酸に結合するため、本来の遺伝子の転写が抑制されます。

薬物動態とデリバリーシステム (DDS)

核酸医薬は分子量が大きく、また負電荷を帯びているため、生体内の様々なバリアを透過しにくく、ヌクレアーゼによる分解も受けやすいため、そのまま全身投与しても標的組織や細胞に効率よく到達しません。この課題を克服するために、様々なドラッグデリバリーシステム（DDS）技術が開発・応用されています。

全身投与における主な課題は以下の通りです。
血中での分解酵素による分解
腎臓での糸球体濾過による速やかな排出（特に血漿タンパク質との結合が低い場合）
マクロファージなどの貪食細胞による取り込みと分解
細胞膜を透過して細胞質や核へ移行することの困難さ

これらの課題に対応するため、化学修飾によるヌクレアーゼ耐性の向上や血漿タンパク質結合率の調整に加え、様々なキャリアを用いたDDSが研究されています。代表的なキャリアとしては、脂質を用いて核酸を包み込むリポソームや脂質ナノ粒子（LNP）、カチオン性ポリマーと核酸の複合体であるポリプレックス、これらを組み合わせたリポポリプレックスなどがあります。これらのキャリアは、PEG化による血中滞留性の向上、表面電荷の調整による非特異的結合の抑制、特定の細胞表面受容体に結合するリガンドの付加による標的指向性の向上、細胞内でのエンドソームからの脱出促進といった機能を付加することで、核酸医薬のデリバリー効率と安全性を高めています。例えば、N-アセチルガラクトサミン（GalNAc）を結合させた核酸医薬は、肝細胞特異的に発現するアシアロ糖タンパク質受容体を介して肝細胞に効率よく取り込まれることが知られており、承認薬にも応用されています。

全身投与が難しい場合や、標的部位が限られている場合には、局所投与が選択されることもあります。眼科領域での硝子体内投与、中枢神経疾患における髄腔内投与や脳室内投与などがあり、これらの方法では血液脳関門などの生体バリアを回避して標的部位に直接薬物を届けることができます。

核酸医薬と免疫応答

核酸医薬、特にウイルス由来の核酸に類似した構造を持つもの（例：二本鎖RNA）や、デリバリーに用いるキャリア（例：カチオン性脂質）は、生体の自然免疫系を活性化させ、副作用を引き起こす可能性があります。細胞内外には、ウイルスや細菌の核酸、損傷細胞由来の分子パターンを認識する様々なパターン認識受容体（PRR）が存在します。Toll様受容体（TLR）、NOD様受容体（NLR）、RIG様受容体（RLR）、cGASなどがこれにあたります。核酸医薬やそのキャリアがこれらの受容体、特にエンドソームに存在するTLR3, TLR7, TLR8, TLR9などを活性化すると、炎症性サイトカインやインターフェロンの産生が誘導され、発熱、インフルエンザ様症状、臓器障害などの副作用が生じることがあります。安全性の高い核酸医薬を開発するためには、こうした免疫応答を回避または制御するような分子設計やDDSの工夫が重要となります。

承認されている主な核酸医薬

いくつかの核酸医薬が既に各国で承認され、臨床で使用されています。

ホミビルセン（Vitravene）： 1998年承認。CMV性網膜炎治療薬（ASO）。硝子体内投与。
ミポメルセン（Kynamro）： 2013年承認。ホモ接合型家族性高コレステロール血症治療薬（ASO）。皮下投与。
ヌシネルセン（Spinraza）： 2016年承認。脊髄性筋萎縮症治療薬（ASO）。髄腔内投与。エクソンインクルージョン機序。
ペガプタニブ（Macugen）： 2004年承認。加齢性黄斑変性症治療薬（アプタマー）。硝子体内投与。VEGF阻害。
エテプリルセン（Exondys 51）： 2016年承認。デュシェンヌ型筋ジストロフィー治療薬（モルフォリノASO）。静脈内投与。エクソンスキップ機序。
パチシラン（Onpattro）： 2018年承認。遺伝性ATTRアミロイドーシス治療薬（siRNA）。静脈内投与。LNPによるデリバリー。
* ギボシラン（Givlaari）： 2019年承認。急性間欠性ポルフィリン症治療薬（siRNA）。皮下投与。GalNAc修飾。

これらの承認薬に見られるように、核酸医薬の応用範囲は広がりつつあり、投与経路やデリバリー技術も多様化しています。

今後の展望

核酸医薬は、その特異性の高さと細胞内標的へのアプローチ能力から、従来の医薬品では治療困難だった疾患に対する新たな選択肢を提供する可能性を秘めています。特に遺伝性疾患や特定の癌、ウイルス感染症、そして難治性の神経疾患などにおいて、原因遺伝子の機能を直接的に制御できる点が大きな強みとなります。デリバリー技術の進化は、核酸医薬の体内動態、標的細胞への送達効率、そして安全性を大きく改善しており、これが実用化を加速させています。脳のような血液脳関門を持つ臓器への送達や、経口投与といった、現在の核酸医薬が抱える課題を克服するための研究開発も進められています（例：DNA/RNAヘテロ2本鎖核酸（HDO）、経口投与可能な脂質ナノ粒子など）。これらの進歩により、今後さらに多くの核酸医薬が登場し、様々な疾患の治療法が革新されることが期待されています。

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