BAX (タンパク質)

BAX

BAX（ビーエーエックス、Bcl-2-associated X protein）は、ヒトではBAX遺伝子にコードされるタンパク質で、アポトーシスと呼ばれるプログラムされた細胞死の重要な調節因子です。BCL2L4（Bcl-2-like protein 4）としても知られています。BAXは、アポトーシスの促進または抑制に関わるBcl-2ファミリーの一員です。Bcl-2ファミリーのタンパク質は、互いにヘテロまたはホモ二量体を形成し、細胞内の多様な活動を制御しています。BAXは特に、BCL2という別のBcl-2ファミリーメンバーとヘテロ二量体を形成し、アポトーシスを積極的に引き起こす因子として機能します。

細胞内では、BAXはミトコンドリア膜に存在する電位依存性アニオンチャネル（VDAC）と相互作用することが知られています。この相互作用により、VDACの開口が増加し、結果としてミトコンドリア膜電位が失われ、ミトコンドリア内部からのシトクロムcなどの分子の放出が促進されます。また、BAXの遺伝子発現は、重要な腫瘍抑制因子であるp53によって厳密に制御されており、p53を介したアポトーシス経路においても中心的な役割を果たしています。

構造

BAXは、Bcl-2ファミリーの中でも特にアポトーシスを促進するメンバーとして最初に特定されました。Bcl-2ファミリーに属するタンパク質は、共通して1つ以上のBcl-2相同（BH）ドメイン（BH1、BH2、BH3、BH4）を持っています。これらのドメインはタンパク質間の二量体形成に重要です。BAXタンパク質は9つのαヘリックスから構成されており、これらのヘリックスが疎水性のコアを形成し、その周囲を両親媒性のヘリックスが囲む独特な構造をとっています。特に、C末端のαヘリックスはミトコンドリアの外膜にBAXを固定する役割を担っています。

BAXの構造には、タンパク質間相互作用に利用される特徴的な溝が存在します。α2のC末端からα5のN末端、そしてα8の一部によって形成される疎水性の溝には、活性化された他のBAX分子や、アポトーシス抑制性Bcl-2分子のBH3ドメインが結合します。また、α1とα6が形成する別の小さな疎水性溝も存在し、この部位がBAX自身の活性化に重要な役割を果たしている可能性が示唆されています。

哺乳類においては、ゲノム情報が利用可能であるほとんどの種で、BAX遺伝子に対応するオルソログ（進化的起源が共通する遺伝子）が同定されています。

機能

健康な哺乳類細胞では、BAXタンパク質の大部分は細胞質に遊離した状態で存在しています。しかし、アポトーシスを引き起こすシグナルが細胞に伝わると、BAXの立体構造に変化が生じます。この構造変化に伴い、BAXは細胞内のオルガネラ、特にミトコンドリアの膜へと移動して結合します。

ミトコンドリア膜に結合したBAXは、電位依存性アニオンチャネル（VDAC）と相互作用することで、その開口を誘導すると考えられています。さらに、活性化されたBAXやBAK（別のBcl-2ファミリーメンバー）は、ミトコンドリア外膜上で集合してオリゴマーを形成し、MAC（Mitochondrial outer membrane permeabilization associated channel）と呼ばれる孔を形成するという証拠も得られています。この膜透過孔（MOMP: mitochondrial outer membrane permeabilization）を通じて、ミトコンドリア内部に蓄えられていたシトクロムcや、他のアポトーシス促進因子が細胞質へと放出されます。細胞質に放出されたシトクロムcなどは、カスパーゼと呼ばれる分解酵素カスケードを活性化させ、最終的に細胞死が実行されます。

BAXの活性化は、熱ショック、過酸化水素による酸化ストレス、細胞外の低いまたは高いpH、ミトコンドリア膜の物理的変化など、様々な生物的および非生物的要因によって促進されます。また、Bcl-2やp53、Bif-1といった特定のタンパク質との結合もBAXの活性化を引き起こします。一方で、BAXはVDAC2、Pin1、IBRDC2などのタンパク質との相互作用によってその活性を抑制されることもあります。

臨床的意義

BAXの発現は、がん抑制遺伝子産物であるp53によって上方調節され、p53が引き起こすアポトーシスにBAXが不可欠な役割を担うことが示されています。p53は、細胞ストレスに応答して活性化される転写因子であり、BAXを含む数多くの下流遺伝子の発現を制御しています。特に、機能を持つ野生型p53は、BAX遺伝子のプロモーター領域に存在する特定の配列に結合し、その転写を効率的に活性化させます。このことから、p53は生体内におけるBAXのアポトーシス機能の主要な転写調節因子であると考えられています。

p53には、転写活性化とは独立したアポトーシス促進機能も存在します。p53はBAXと直接相互作用し、その活性化を促し、ミトコンドリア膜への移行・挿入を支援することが知られています。

BAXを活性化する薬剤は、がん細胞でアポトーシスを誘導する新しいタイプのがん治療薬として注目されています。例えば、BH3模倣薬であるABT-737などの薬剤は、BAXの機能を促進することで抗腫瘍効果を発揮する可能性が研究されています。BADがアポトーシス抑制性のBcl-xLに結合し、Bcl-xLとBAXの相互作用を阻害する状況を模倣することで、卵巣がんのパクリタキセルに対する薬剤耐性が部分的に克服されるという報告もあります。逆に、虚血再灌流障害や筋萎縮性側索硬化症（ALS）のように、過剰な細胞死が病態に関わる疾患では、BAXの活性を抑制する薬剤が治療に有効である可能性も考えられています。

相互作用

BAXは以下の因子と相互作用することが報告されています。

Bcl-2
BCL2L1
BCL2A1
SH3GLB1
SLC25A4
VDAC1
TCTP
YWHAQ
BID
BCL2L11
PUMA
Noxa
MFN2
コレステロール
* カルジオリピン

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