BET阻害剤

BET阻害剤（BETそがいざい）

BET阻害剤は、BRD2、BRD3、BRD4、BRDTというタンパク質に対して可逆的に結合し、これらのタンパク質がアセチル化されたヒストンや転写因子と相互作用するのを阻止することによって機能します。これらの作用により、特にがん治療において注目される薬剤です。

発見と開発

1990年代初頭、吉富製薬（現在の田辺ファーマ）の研究者たちによって、チエノジアゼピン系のBET阻害剤が発見されました。この薬剤は抗炎症作用や抗がん作用が期待されていましたが、当初は広く知られることはありませんでした。2010年にNUTがんへのJQ1の使用が発表され、続いてI-BET 762の効果が報告されてから、BET阻害剤は正当な評価を受けることとなりました。以降、多くのBETタンパク質のブロモドメインをターゲットとする新たな化合物が開発されています。

BET阻害剤は、BRD2、BRD3、BRD4、およびBRDTというBETファミリーの各メンバーを区別することができるものも存在します。ただし、現時点では特定のBETタンパク質を明確に区別できるBET阻害剤は確認されていません。研究用の目的で、特定のBETタンパク質に変異を加えてBET阻害剤に対する感受性を高める手法が用いられ、それにより個々のBETタンパク質へのターゲティングが進められています。

作用機序

がん研究においてBET阻害剤に対する関心は、希少ながんであるNUT正中線がんにおいて、BRD3やBRD4が関与する染色体の異常が病因であることが判明したことから始まりました。さらなる研究により、急性骨髄性白血病や多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病においてBRD4依存性が際立ち、それらのがんがBET阻害剤に対して感受性を示すことが明らかになりました。

これらの病態では、成長促進因子であるMycの発現がBET阻害剤によって抑制されるため、これが治療における期待されるメカニズムとなります。また、BRD2とBRD3の二つは、機能的に互いに補完する役割を持っており、これらのタンパク質を個別に欠乏させた研究結果からも、治療標的としての重要性が認識されています。最近の調査では、BET阻害剤が他の標的治療薬に対する耐性を克服する助けになる可能性も示唆されています。具体的には、T細胞急性リンパ性白血病において、γ-セクレターゼ阻害剤との併用や、BRAF V600E変異型メラノーマにおいてBRAF阻害薬との併用が試みられています。

特異的BET阻害剤

BET阻害剤は、政府系研究機関だけでなく、いくつかの製薬企業によっても開発されています。特に注目すべき薬剤には以下のようなものがあります。

• - BD1およびBD2両方を標的とするもの: 例: I-BET 151 (GSK1210151A)、I-BET 762 (GSK525762)、OTX-015、TEN-010、CPI-203、CPI-0610

• - BD1を選択的に標的とするもの: 例: olinone（オリゴデンドロサイト前駆細胞の分化に影響を与える）

• - BD2を選択的に標的とするもの: 例: RVX-208、ABBV-744

• - キナーゼとBDの両方を標的とするもの: 例: LY294002（この薬剤は一部のPI3KとBRD2、BRD3、BRD4を同時に標的化）

• - BD1とBD2を同時に標的とするBivalent BET阻害剤: 例: AZD5153、MT-1、MS645

以上がBET阻害剤についての概要です。治療の効果や新たなターゲットとしての役割について、今後の研究においてさらなる進展が期待されます。

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