CBL (遺伝子)

Cbl遺伝子とは

Cbl（Casitas B-lineage Lymphoma）は、細胞内の信号伝達経路や、タンパク質の品質管理に重要なユビキチン化プロセスに関与するE3ユビキチンリガーゼであるCBLタンパク質の情報を持つ遺伝子です。この遺伝子に生じる変異は、ヒトにおいて多様ながん、中でも急性骨髄性白血病の発症に深く関わっていることが知られています。

発見の経緯

Cblファミリーの存在が最初に確認されたのは1989年です。カリフォルニア州カシータス湖で捕獲されたマウスの脳から分離されたマウス白血病ウイルスの株（Cas-Br-M）にコードされていた、マウスのCbl遺伝子の断片がその始まりでした。このウイルスが保有する断片は、正常なマウスのCbl（c-Cbl）と区別するためv-Cblと名付けられました。興味深いことに、このウイルスは宿主であるマウスのc-Cbl遺伝子の約3分の1、具体的にはチロシンキナーゼ結合ドメインをコードする部分を切り取って自身のゲノムに取り込んでいました。

詳細な解析により、v-Cbl断片は単独で細胞の発がん性を引き起こす能力がある一方、全長のc-Cblを保持するウイルスは腫瘍を形成しないことが判明しました。v-Cblを感染させたマウスは、Casitas B-lineage lymphomaと呼ばれるpre-B細胞リンパ腫の一種を常に発症したため、この遺伝子ファミリーは「Casitas B-lineage Lymphoma」にちなんでCblと名付けられました。

CBLタンパク質の構造

全長のc-Cblタンパク質は、それぞれ異なる機能を持つ複数の領域（ドメイン）から構成されています。これらのドメインが連携することで、CBLタンパク質はその多様な役割を果たします。

N末端チロシンキナーゼ結合ドメイン (TKBドメイン)：CBLがどのタンパク質と結合するか、その相手を特定する役割を担います。
RINGフィンガードメイン：タンパク質のユビキチン化に関わる他の酵素（ユビキチン結合酵素など）を呼び集めるために重要です。
プロリンリッチ領域：CBL自身や、CBLの機能（特にアダプター機能）を補助する細胞質内のタンパク質との相互作用の足がかりとなります。
C末端ユビキチン結合ドメイン (UBAドメイン)：ユビキチン分子そのものと結合する部位です。

このような複数のドメイン構造と、タンパク質を構成するアミノ酸のうちチロシンとセリンが多いという特徴は、細胞内の信号伝達ネットワークにおいて、情報伝達の橋渡し役となる「アダプター分子」に典型的な構造と言えます。

ホモログと進化

哺乳類においては、CBLファミリーに属する3つのホモログ（構造や機能が類似した分子）が同定されています。これらのホモログは、特にC末端のUBAドメインの長さに違いがあり、それによってアダプタータンパク質としての機能にも差異が見られます。

c-Cbl：多くの組織で普遍的に発現しており、ヒトでは906アミノ酸、マウスでは913アミノ酸から成ります。
Cbl-b：c-Cblと同様に広く発現しており、982アミノ酸と他のホモログよりやや長い構造をしています。
* Cbl-c：他の2つと異なり、C末端のUBAドメインが欠失しています（474アミノ酸）。主に上皮細胞で発現していますが、その詳細な機能はまだ完全に解明されていません。

哺乳類だけでなく、キイロショウジョウバエ（D-Cbl）や線虫（Sli-1）にもc-CblやCbl-bのオルソログ（進化的に対応する分子）が存在しており、CBLファミリータンパク質が生物の進化において長い歴史を持つことが示唆されています。

機能：ユビキチンリガーゼとして

CBLタンパク質の主要な機能の一つは、E3ユビキチンリガーゼとしての働きです。ユビキチン化とは、タンパク質に小さなタンパク質であるユビキチン分子を化学的に結合させるプロセスであり、これにより対象のタンパク質はしばしば分解の標的となります。このプロセスは複数の段階を経て進行し、いくつかの酵素が協調して働きます。E3リガーゼはユビキチン化経路の最終段階を担う酵素ファミリーです。

CBLはE3リガーゼとして、ユビキチンと、CBLが作用する対象となるタンパク質基質（典型的には細胞表面の受容体型チロシンキナーゼ）の間に共有結合が形成される反応を触媒します。この結合の媒介には、CBLのRINGフィンガードメインが関与しますが、他のRING型E3リガーゼと同様に、ユビキチンとRINGフィンガーの間に直接的な共有結合の中間体は形成されません。CBLによってユビキチン化された受容体型チロシンキナーゼは、細胞膜から取り除かれ、その後、細胞内のリソソームへと輸送されて分解される運命をたどります。

このように、CBLタンパク質は細胞内の信号伝達やタンパク質の安定性を巧妙に制御する重要な役割を担っており、その機能異常が疾患、特にがんの発症に関わるメカニズムの一端を明らかにしています。

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