DDIT3

DDIT3 (CHOP)

DDIT3はCHOP（C/EBP homologous protein）とも呼ばれ、細胞が様々なストレスに晒された際に発現が増加する転写因子です。特にDNA損傷や小胞体ストレス応答において、細胞の自己破壊プログラムであるアポトーシスを促進する役割を担います。このタンパク質はDDIT3遺伝子によって作られ、DNAに結合して遺伝子の働きを調節するC/EBPファミリーの一員です。CHOPは他のC/EBPファミリーメンバーとヘテロ二量体を形成し、それらのDNA結合や転写制御機能を妨げることが知られています。また、脂肪細胞の生成（アディポジェネシス）や赤血球が作られる過程（赤血球形成）にも関与することが示唆されており、細胞のストレス応答機構において中心的な役割を果たします。

構造的な特徴

C/EBPファミリーのタンパク質は、分子のC末端側に特徴的な構造である塩基性ロイシンジッパー（bZIP）ドメインを持っています。このbZIPドメインは、CHOP自身が二つ組み合わさってホモ二量体を形成したり、あるいは他のタンパク質やC/EBPファミリーの異なるメンバーと組み合わさってヘテロ二量体を形成するために不可欠です。この二量体形成能力は、CHOPがDNAに結合し、標的遺伝子の転写を制御する上でも重要な役割を果たします。

発現の制御と機能

正常な状態にある細胞では、CHOPの量は非常に低いレベルに保たれており、細胞の種類に関わらず普遍的に存在します。しかし、病原体の感染、必要な栄養素（アミノ酸など）の不足、あるいは小胞体内でタンパク質の折り畳みがうまくいかないことによるストレスなど、細胞が様々な刺激に曝されると、CHOPの発現量は劇的に増加します。このCHOPの増加は、細胞のアポトーシス、ミトコンドリアの機能障害、さらには神経疾患やがんといった病態の進行にも深く関わっています。特に小胞体ストレス条件下でのCHOP発現増加は顕著であり、これは主にPERK、ATF6、IRE1αという3つの主要な経路によって厳密に調節されています。

上流からのシグナル伝達

小胞体ストレスを受けると、細胞は統合的ストレス応答経路を活性化します。この応答の中心的なプロセスとして、翻訳開始因子eIF2αがリン酸化され、これにより転写因子ATF4の合成が誘導されます。ATF4はCHOPを含む多くのストレス応答遺伝子のプロモーター領域に作用し、それらの転写を促進します。この応答は、アミノ酸枯渇（GCN2経路経由）、ウイルス感染（PKR経路経由）、鉄欠乏（HRI経路経由）、小胞体でのタンパク質ミスフォールディング（PERK経路経由）など、多様な刺激によって引き起こされます。

小胞体ストレス時には、膜結合性のATF6も活性化され核へ移行し、小胞体ストレス応答に関わる遺伝子（CHOP, XBP1など）の転写を誘導します。活性化されたXBP1もまたCHOPの発現量を増加させます。さらに、IRE1αの活性化はXBP1 mRNAのスプライシングを介して機能的なXBP1を産生させ、これもCHOPの発現を促進します。IRE1αはASK1を活性化し、その下流のJNKやp38MAPKといったキナーゼもCHOPのリン酸化や発現調節に関与し、アポトーシス誘導に貢献します。

下流への影響とアポトーシスの誘導

CHOPは転写因子として、細胞の生存を促す抗アポトーシス遺伝子（BCL2など）を抑制し、細胞死を誘導するアポトーシス促進遺伝子（BAX, BAK, BIM, PUMAなど）の発現を増加させることで、アポトーシスのバランスを細胞死側へ傾けます。特にBAXとBAKは、ミトコンドリアの外膜に穴を開けて、シトクロムcやアポトーシス誘導因子（AIF）などの分子を細胞質に放出させ、これが最終的に細胞死につながります。

CHOPは他のC/EBP転写因子とヘテロ二量体を形成してその機能を阻害する一方、自身が特異的に認識するDNA配列を持つ遺伝子の発現を促進するという二重の役割を持ちます。また、TRB3というタンパク質の発現を増加させ、TRB3と協調してアポptosisを誘導します。

アポトーシスは、デスレセプターへの結合によっても誘導されます。CHOPはPERK-ATF4経路を介して、デスレセプターであるDR4やDR5の発現を増加させ、これにより細胞死誘導シグナル伝達複合体（DISC）の形成が促進され、カスパーゼ-8活性化を経てアポトーシスが引き起こされます。

さらに、CHOPはERO1αの発現増加を介した酸化ストレス誘導によるアポトーシスや、細胞周期の停止、細胞周期調節因子p21の発現抑制による細胞死促進にも関与します。前立腺がんではBAG5がCHOPやBAXの抑制、BCL2の増加を介してアポトーシスを阻害する例も報告されています。

疾患との関連性

CHOPの異常な発現や活性は様々な疾患に関与します。

代謝性疾患、特に脂肪肝やインスリン抵抗性との関連が研究されており、マウスモデルではChop欠失が肥満下の血糖管理改善や脂肪肝改善に効果を示すことが報告されています。これはCHOPが膵臓β細胞からのインスリン過剰分泌を促す可能性が示唆されています。

感染症においても、多くの病原体がCHOPを介した細胞のアポトーシスを誘導します。例えば、ブタサーコウイルス2型、HIV、結核菌、ピロリ菌、大腸菌、志賀赤痢菌などが挙げられます。CHOPはこれらの感染における細胞応答の中心的な分子であり、その働きを制御する薬剤が治療標的となる可能性も示されています。

がんとの関連も指摘されており、粘液型脂肪肉腫という特定のがんでは、FUSという別の遺伝子とDDIT3遺伝子が融合して異常なFUS-CHOPタンパク質が作られることが原因となることが知られています。また、一部のがんや炎症性腸疾患といった病態におけるCHOPの役割も研究されており、炎症部位ではCHOPの発現低下が観察される例もあります。

これらの研究から、CHOPは細胞の運命決定や疾患の発症・進行において重要な役割を担う分子であり、今後のさらなる研究や治療応用への期待が寄せられています。

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