カスパーゼ

カスパーゼ（Caspase）

カスパーゼは、細胞が自らを能動的に排除するプロセスであるアポトーシス（プログラム細胞死）において、実行を担う一群の重要な酵素です。これらはシステインプロテアーゼに分類され、酵素活性部位にシステイン残基を持ちます。特に、カスパーゼはその基質となるタンパク質を、特定のアスパラギン酸残基の直後で切断するという高い特異性を持ちます。Caspaseという名称は、この特徴であるCysteine Aspartate-specific Protease（アスパラギン酸特異的システインプロテアーゼ）の頭文字をとって名付けられました。

カスパーゼは、自身や他のカスパーゼを順次活性化していく、シグナル増幅の仕組みである「カスケード」を形成して機能することが一般的です。アポトーシス誘導だけでなく、一部のカスパーゼはインターロイキン-1βなどのサイトカインを活性化することで免疫応答や炎症の調節にも関与します。アポトーシスは、生物の正常な発生に不可欠である一方、がんやアルツハイマー病といった様々な疾患とも関連が深いため、1990年代中頃にカスパーゼが発見されて以来、治療標的候補としても大きな注目を集めています。

発見と機能

カスパーゼがアポトーシス、すなわちプログラム細胞死に深く関わっていることは、線虫 Caenorhabditis elegans の発生過程における細胞死に必須な遺伝子 `ced-3` の研究を通じて初めて明らかにされました。ロバート・ホロビッツらは1993年、この `ced-3` 遺伝子の産物が、哺乳類に見られるインターロイキン-1β転換酵素（ICE、現在のカスパーゼ-1）と類似した性質を持つシステインプロテアーゼであることを発見しました。その後、哺乳類やショウジョウバエなど、様々な動物種で類似の酵素が次々と発見され、これらを統一的に命名するため、1996年にカスパーゼの命名規則が確立されました。発見順に番号が付与され、最初に同定されたICEはカスパーゼ-1と呼ばれるようになりました。ただし、`ced-3` 遺伝子産物に似たカスパーゼ-1の主な機能は、アポトーシスよりもむしろ炎症の誘導にあるとされています。

構造と分類

カスパーゼは、線虫から哺乳動物まで、広く多細胞動物に存在するタンパク質です。哺乳動物ではカスパーゼ-1からカスパーゼ-14までの14種類が同定されており、これらをまとめてカスパーゼファミリーと呼びます。ただし、カスパーゼ-11と-12は主にマウスで、カスパーゼ-13はウシでのみ報告されています。

カスパーゼファミリーの多くはアポトーシス誘導に直接関わります。これらはさらに、アポトーシスシグナルを受け取りカスケードを開始させる「イニシエーター・カスパーゼ」（例: カスパーゼ-8, -9）と、イニシエーターによって活性化され細胞内の構造タンパク質などを分解する「エフェクター・カスパーゼ」（例: カスパーゼ-3, -7）に大別されます。一方、カスパーゼ-1や-4は、サイトカイン活性化を通じて炎症誘導に主に関与すると考えられています。カスパーゼ-14は皮膚の保湿に関わるフィラグリンの分解を担い、カスパーゼ-11（およびヒトホモログのカスパーゼ-5）はグラム陰性細菌に対する細胞死（パイロトーシス）や感染防御に関与することが知られています。

カスパーゼ分子は、細胞内では通常、酵素活性を持たない「プロカスパーゼ」と呼ばれる不活性な前駆体として合成されます。これは、他のプロテアーゼによる限定分解や、自己切断といった翻訳後修飾を受けることで活性型になります。プロカスパーゼは一般的に、N末端側の「プロドメイン」、中間領域の「p20」、C末端側の「p10」という三つの主要な領域から構成されます。活性型のカスパーゼは、p20とp10領域がそれぞれ二つずつ集まって形成されるヘテロ四量体であり、この構造中に活性中心のシステイン残基が存在します。p20とp10領域はカスパーゼファミリー間で比較的よく保存されていますが、プロドメインはカスパーゼの種類によって多様であり、カスパーゼの活性化調節や他の分子との相互作用に関わります。例えば、イニシエーター・カスパーゼのプロドメインには、CARD（caspase recruitment domain）やDED（death effector domain）といった特定の相互作用ドメインが含まれます。

アポトーシスとカスパーゼカスケード

多細胞生物の細胞は、発生過程や、DNA損傷、ウイルス感染、細胞のがん化などの様々な刺激に応答して、計画的に自死するアポトーシス機構を備えています。このアポトーシスの大部分は、複数のカスパーゼが段階的に活性化される「カスパーゼカスケード」と呼ばれるシグナル伝達経路に依存して進行します。したがって、カスパーゼの働きを阻害すると、アポトーシスも抑制されることがよくあります。ただし、一部にはカスパーゼを介さないアポトーシス経路も存在します。

アポトーシスを誘導する刺激は多様であり、細胞はそのシグナルを感知し、異なる経路を通じてカスパーゼカスケードを開始させます。主なカスケード開始経路には以下のものがあります。

ミトコンドリア経路: DNA損傷などがミトコンドリアからシトクロムcを遊離させ、これが細胞質でApaf-1やカスパーゼ-9と複合体（アポトソーム）を形成し、カスパーゼ-9が活性化されて下流のエフェクター（カスパーゼ-3, -6, -7）を活性化します。
細胞膜受容体経路: FasリガンドやTNFなどのデスリガンドが細胞表面のデスレセプターに結合すると、アダプター分子（FADDなど）を介してカスパーゼ-8や-10が集まり、自己切断によって活性化され、エフェクター（カスパーゼ-3, -6, -7）を活性化します。
小胞体経路: 異常タンパク質の蓄積などによる小胞体ストレスが過剰になると、マウスではカスパーゼ-12が活性化され、カスパーゼ-9やエフェクターを活性化することが知られています。ヒトにおけるこの経路の詳細はまだ研究途上です。
直接活性化経路: 細胞傷害性T細胞が放出するグランザイムBが細胞内に侵入すると、カスパーゼ-3や-7などのエフェクターカスパーゼを直接切断・活性化します。

これらの経路のいずれにおいても、最終的にはカスパーゼ-3、-6、-7といったエフェクター・カスパーゼが活性化されます。活性化されたエフェクター・カスパーゼは、細胞の生存や構造維持に重要な多くのタンパク質を分解し、細胞の形態的変化や核の断片化など、アポトーシスに特徴的な現象を引き起こします。標的タンパク質には、核ラミン、PARP、またDNA分解酵素CADのインヒビターであるICAD/DFF45などがあり、特にICAD/DFF45がカスパーゼによって分解されると、CADが核内で活性化され、DNAの規則的な断片化（DNAラダー）が起こります。このカスケードの活性化は、正のフィードバック機構によって不可逆的に進行することが多く、細胞は細胞死へと向かいます。

カスパーゼの研究は、発生生物学から病理学、創薬まで、幅広い分野で重要視されています。

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