DPP-4

DPP-4（Dipeptidyl Peptidase-4）についての詳細

概要

DPP-4はセリンプロテアーゼの一種であり、主に腸管ホルモンであるインクレチンの不活化に関与しています。この酵素は、細胞膜上や血液中に存在する可溶性のタンパク質としても見られます。特に、インクレチンは食後に血糖値が上昇する際に腸上皮細胞から分泌され、GIP（グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド）とGLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）が注目されています。これらのペプチドは膵臓のβ細胞に結合し、インスリン分泌を促進するとともに、グルカゴンの分泌を抑制し、血糖値を低下させる作用があります。

DPP-4はまた、CD26として免疫系のT細胞表面にも存在し、分化マーカーとして機能します。さらに、アデノシンデアミナーゼ（ADA）と結合し、細胞内の情報伝達の調節にも関わっています。そのため、DPP-4は時にアデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ADABP）とも呼ばれます。

構造

DPP-4は766個のアミノ酸から構成され、約110kDaの分子量を持つタンパク質で、遺伝子は2q24.3に位置しています。DPP-4は細胞膜に1回貫通する構造を持ち、細胞内のドメインは短く、細胞外側に多くの部分を持ちます。具体的には、アミノ基末端にβプロペラドメインがあり、カルボキシル基末端にはα/βヒドロラーゼドメインがあります。触媒に関わる3つの重要な残基（Ser630, His740, Asp708）はDPP-4のファミリー内で高度に保存され、機能維持に寄与しています。

機能と基質

DPP-4は特定のペプチドからジペプチドを切り出す能力があり、これまでに知られている基質には、グルカゴンスーパーファミリーのGLP-1やGIP、成長ホルモン放出ホルモンなどがあります。また、いくつかのケモカインや神経ペプチドもDPP-4の基質として知られています。

臨床的意義

DPP-4は腫瘍生物学において重要な役割を果たしており、いくつかの癌におけるCD26/DPP-4の濃度は、腫瘍によって異なる振る舞いを見せることが知られています。そのため、DPP-4は癌のマーカーとしての利用が期待されています。

特に、DPP-4の阻害薬は2型糖尿病の治療に用いられており、インクレチンの作用を持続させることが可能です。この薬剤は飲み薬であるため、患者にとっては使いやすい治療法となっています。

さらに、DPP-4は中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）と結合することが知られており、これは肺や腎臓の細胞表面に存在します。この特性を利用して、ウイルスの細胞への侵入を防ぐ治療法の研究が進められています。

DPP-4阻害薬

近年、DPP-4を標的とした新しい血糖降下薬が開発され、これらはインクレチン作用を強化する薬剤に分類されます。DPP-4阻害薬は市販されており、2型糖尿病患者の治療に用いられます。これによりGLP-1やGIPの濃度を高め、インスリンを効率的に分泌させることが可能です。

一方、従来の経口糖尿病薬では低血糖が副作用として報告されていますが、DPP-4阻害薬は食後のインクレチンの分泌に依存しているため、低血糖を引き起こす頻度は少ないとされています。また、他のDPP酵素（DPP-8やDPP-9）も影響を受ける可能性がある点には注意が必要です。

膵炎リスク

DPP-4阻害薬と膵炎の関連についても研究が行われており、システマチックレビューやメタ解析においてリスクの増加は確認されていませんが、特定の臨床試験では感染や頭痛のリスクが指摘されています。具体的には、シタグリプチンやビルダグリプチンがその例です。

DPP-4阻害薬の中にはシタグリプチン、アログリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチンなどがあり、それぞれ異なる影響を持つことが報告されています。これらの薬剤は、糖尿病治療において重要な位置を占める治療法の一つとなっています。

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