E-カドヘリン

E-カドヘリン

E-カドヘリンは、カドヘリン1（cadherin-1, CDH1）、あるいはCD324としても知られる、主に上皮細胞間に見られる重要な細胞接着タンパク質です。ヒトではCDH1遺伝子によってコードされており、細胞が互いにしっかりと結びつくことで組織の構造を維持し、細胞の異常な増殖や移動を抑制する、いわゆる「がん抑制遺伝子」としての機能も担っています。このCDH1遺伝子に何らかの異常が生じると、そのタンパク質の機能が損なわれ、胃がん、乳がん、大腸がん、甲状腺がん、卵巣がんなど、多様ながんの発症や進行に強く関連することが分かっています。

APC/Cというタンパク質複合体の活性化因子にもCdh1と呼ばれるものがありますが、こちらはヒトではFZR1遺伝子にコードされており、E-カドヘリンとは全く異なるタンパク質です。

発見の歴史

細胞接着タンパク質カドヘリンの存在は、日本の生物学者である竹市雅俊博士の先駆的な研究によって明らかになりました。1966年頃から始まった博士の研究は、当初ニワトリ胚の水晶体ができる仕組みを調べるものでしたが、研究の過程で細胞接着の興味深い現象に遭遇しました。特に、特定の培養条件下で細胞の接着が遅れることを発見し、細胞接着のメカニズムそのものへと研究対象を広げていきました。1970年代初頭には、細胞接着にカルシウムイオンが不可欠な役割を果たしていることを突き止め、これは当時の細胞生物学において画期的な発見でした。

その後、竹市博士らはE-カドヘリンをはじめとする複数のカドヘリン分子を特定しました。マウスに細胞を免疫することでECCD1という抗体を作製したところ、この抗体が細胞接着の機能を阻害し、しかもカルシウム依存的に結合することが分かりました。そして、様々な種類の上皮細胞と反応するこの抗体が認識するタンパク質に、E-カドヘリンという名前が与えられました。

分子の構造と機能

E-カドヘリンは、カドヘリンファミリーの古典的なメンバーとして、カルシウムイオンが存在する環境下で機能する細胞間接着性の糖タンパク質です。その構造は、細胞の外側に突き出した５つのカドヘリンリピート（繰り返し単位）、細胞膜を貫通する領域、そして細胞内に位置する保存性の高いテール（尾部）から成り立っています。この細胞外リピート部分が、隣り合う細胞のE-カドヘリンと結合することで、細胞同士の物理的な繋がりを作り出します。細胞内テール部分は、β-カテニンやp120-カテニン、α-カテニンといった様々な細胞内タンパク質と複合体を形成し、アドヘレンスジャンクションという強固な細胞間結合構造を構築します。これらの細胞内パートナーは、E-カドヘリンを介した細胞間の結合を、細胞骨格を構成するアクチンフィラメントと連結させる役割を担っており、これにより細胞の形や運動を制御したり、組織全体の安定性を保ったりする上で中心的な役割を果たします。

多様な生物学的役割

E-カドヘリンは、細胞接着の基礎として、生物の発生から組織機能の維持に至るまで、幅広い生命現象に関与しています。

発生における役割

哺乳類の初期発生では、受精後間もない２細胞期から既にE-カドヘリンの発現が見られ、８細胞期にはこのタンパク質のリン酸化を介して細胞が密に寄り集まるコンパクションという過程を引き起こします。多くの動物で、E-カドヘリンによる細胞間の相互作用は、将来の体を作るもととなる胞胚が形成されるために不可欠です。また、胚の初期段階で組織の層（外胚葉、中胚葉、内胚葉）が分けられていく原腸形成においても、E-カドヘリンを介した細胞間の接着性の違いが、細胞集団を適切に選別し配置する上で重要な働きをしています。

細胞周期と増殖制御

E-カドヘリンは、細胞が互いに接触することで増殖を停止する、いわゆる接触阻害という現象を仲介します。細胞が密に接着すると、E-カドヘリンはHippo経路などの細胞内シグナル伝達系を活性化し、細胞周期の進行を抑制するようなシグナルを伝えます。逆に、細胞の密度が低かったり、E-カドヘリンに物理的な張力が加わったりすると、細胞周期は進行しやすくなります。

形態形成と細胞移動

E-カドヘリンは、器官が形作られる形態形成、特に上皮組織が枝分かれして複雑な構造を作る過程にも関わります。例えば、唾液腺などの分枝形成では、組織内のE-カドヘリンの発現レベルに勾配が生じることが、細胞の適切な配置や移動を制御する上で重要であることが示されています。また、発生過程で細胞集団が特定の方向へ移動する際にも、E-カドヘリンを介した細胞間の協調的な力が、細胞骨格の動きを制御し、統制の取れた移動を可能にしています。

力の伝達と細胞応答

E-カドヘリンが形成するアドヘレンスジャンクションは、単なる接着点ではなく、細胞間で物理的な力を伝え合うメカノセンサーとしても機能します。カテニン類を介して細胞骨格（特にアクチンフィラメント）と連結することで、隣接する細胞が協調して収縮したり、外からの力に対して組織の構造を保ったりすることができます。E-カドヘリン複合体は、細胞に加えられた張力を感知し、細胞の振る舞いや遺伝子の働きに影響を与えるシグナルを発生させる能力も持っています。

臨床的意義：がんとの関連

E-カドヘリンの機能が損なわれることは、特にがんの進行や転移において極めて大きな意味を持ちます。多くのがん細胞では、E-カドヘリンの発現量が低下したり、機能が失われたりしています。これにより細胞間の接着力が弱まり、がん細胞は元の組織から容易に剥がれ落ち、周囲の組織に浸潤したり、血管やリンパ管に乗って体の他の部位へ転移したりする能力が高まります。

上皮間葉転換（EMT）と間葉上皮転換（MET）

がんの転移において重要なプロセスの一つに、上皮細胞が移動能の高い間葉系細胞様の性質に変化する上皮間葉転換（EMT）があります。E-カドヘリンは、上皮細胞の状態を保つ上で中心的な役割を果たしているため、その発現が低下することはEMTの開始シグナルとなり得ます。E-カドヘリンが細胞膜から消失すると、細胞内パートナーであるβ-カテニンが遊離し、核内へ移行してEMTを誘導する特定の遺伝子の働きを活性化することが知られています。一方、転移先で再び上皮としての性質を取り戻す間葉上皮転換（MET）の過程では、E-カドヘリンの発現が回復することもあります。

遺伝的・エピジェネティックな変化

CDH1遺伝子の機能が失われる原因は、遺伝子自体の変異だけでなく、DNAのメチル化といったエピジェネティックな変化によっても引き起こされます。特にプロモーター領域のメチル化は、CDH1遺伝子の働きを抑制し、E-カドヘリンの産生を低下させます。興味深いことに、E-カドヘリンの発現低下はEMT全体というより、より広範な遺伝子発現プログラムの変化の一部として起こる可能性も示唆されています。CDH1遺伝子の遺伝的な不活化変異は、遺伝性のびまん性胃癌や、乳腺小葉癌などの特定の疾患の主要な原因として知られており、これらの疾患の診断やリスク評価においてE-カドヘリンの状態を調べることが重要となっています。病理診断においては、浸潤性乳管癌と比べて浸潤性乳腺小葉癌でE-カドヘリンの発現が著しく低下または消失していることが、重要な鑑別点の一つとされています。

このように、E-カドヘリンは正常な細胞機能と組織構造の維持に不可欠であると同時に、その異常ががんをはじめとする様々な疾患の発症や進行に深く関わる、生命科学的にも臨床的にも非常に重要な分子です。

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