ESCRT

ESCRT（エンドソーム選別複合体）

ESCRT（endosomal sorting complexes required for transport）は、細胞内で膜構造のリモデリング、具体的には膜の屈曲や切断を行う複数のタンパク質複合体群の総称です。主にESCRT-0、ESCRT-I、ESCRT-II、ESCRT-IIIという種類があり、これらの複合体が様々な補助タンパク質と連携しながら機能します。酵母やヒトを含む多くの生物種でその存在が確認され、生命活動に不可欠な役割を担っていることが研究によって明らかにされています。

ESCRTの主な機能

ESCRTシステムは、細胞機能の維持に不可欠な多様なプロセスに関与しています。その中心的な役割としては、以下の三つが挙げられます。

1. 多胞体（MVB）の生合成: 不要な膜タンパク質や細胞外からの物質をエンドソーム内部に取り込み、リソソームでの分解へと導く過程。
2. 細胞質分裂（膜の分離）: 細胞分裂の最終段階で、二つの娘細胞を繋ぐ膜の橋を切り離す過程。
3. ウイルスの出芽: 特定の種類のウイルスが宿主細胞から自身を放出する過程。

これらの過程においてESCRTの機能が損なわれると、細胞内に異常な構造物が蓄積したり、細胞が適切に分離できなかったりすることで、深刻な細胞機能障害を引き起こします。例えば、ESCRT-IIIの異常は遺伝性の神経疾患である痙性対麻痺などに関与することが知られています。

多胞体（MVB）の生合成

多胞体（Multivesicular body; MVB）は、細胞膜から取り込まれたタンパク質や、細胞内部で不要になったタンパク質（特にユビキチンという小さなタグが付加されたもの）をリソソームへ輸送し、分解するための重要な細胞内小器官です。ESCRT複合体は、これらのユビキチン化された分子をエンドソーム膜上に集め、その膜をエンドソーム内部に向かって窪ませ、小さな小胞（内部小胞）として切り離すプロセスを主導します。この内部小胞形成によってMVBが作られ、最終的にリソソームと融合することで、内部に取り込まれた分子が効率的に分解されるのです。

この過程は段階的に進行します。まず、ESCRT-0複合体（Vps27とHse1）がユビキチンタグを持つ分子に結合し、さらにエンドソーム膜上の特定の脂質（ホスファチジルイノシトール-3-リン酸）にも結合して、これらの分子を膜上に集積させます。次に、ESCRT-I複合体（Vps23、Vps28、Vps37、Mvb12）がESCRT-0に結合してリクルートされ、ユビキチン化分子の認識と保持を続けます。ESCRT-IはさらにESCRT-II複合体（Vps25、Vps22、Vps36）を呼び寄せ、ESCRT-IIが膜の変形を直接行うESCRT-III複合体（Vps20、Snf7、Vps24、Vps2など）の集合を促します。ESCRT-IIIサブユニットは膜上で動的に集合・多量体化し、小胞の出芽ネック部分にリング状またはらせん状の構造を形成することで、膜を内向きに押し出す物理的な力を生み出します。小胞形成の完了と同時に、Vps4というAAA-ATPアーゼがVta1という補助因子の働きによってESCRT-III複合体を膜から解体し、その構成要素を細胞質にリサイクルすることで、過程が終了します。

細胞質分裂（膜の分離）

細胞分裂の最終段階である細胞質分裂において、親細胞は物理的に二つの娘細胞に分離します。この際、一時期、二つの細胞は細胞質膜によって細く繋がった状態になります。この連結部分である膜の橋を切り離し、完全に独立した細胞を生成する過程が膜の分離（abscission）であり、ESCRTシステムが中心的な役割を担います。ESCRTの機能がなければ、細胞はこの段階で分離に失敗し、遺伝物質を二倍量持つような異常な細胞が生じてしまい、多くの場合アポトーシスによって排除されます。この膜分離機構は、真核生物だけでなく、一部の古細菌でも見られることが知られており、ESCRTシステムの非常に古く、根源的な機能であると考えられています。

膜分離のプロセスは、細胞分裂の終盤に形成される中央体（midbody）と呼ばれる構造に、中心体タンパク質Cep55がリクルートされることから始まります。Cep55は次にESCRT-I複合体や補助因子ALIXを中央体近傍の膜領域に呼び寄せます。これらの因子がさらにESCRT-III複合体（Vps20, Snf7, Vps24, Vps2, Did2など）をリクルートし、ESCRT-IIIサブユニットが膜の狭窄部位を取り囲むようにらせん状の繊維構造を形成します。このらせん構造が膜を強く締め付け、内向きに変形させます。同時に、AAA-ATPアーゼであるスパスチンなどの補助因子が招集され、中央体を通る微小管束を切断します。最終的に、Vps4がESCRT-III複合体を解体することで、膜が完全に切断され、二つの娘細胞が物理的に分離します。

ウイルスの出芽

多くのエンベロープウイルス、例えばHIV-1やエボラウイルスなどは、自身を宿主細胞から放出するために、細胞が持つESCRTシステムを利用します。これはウイルスが細胞の正常な膜リモデリング機構を乗っ取る典型的な例です。

ウイルスの出芽プロセスは、ウイルスの主要構造タンパク質であるGagなどが、宿主細胞のESCRT-I複合体（後生動物ではTSG101と呼ばれるサブユニットを含む）や補助因子ALIXと相互作用することから開始されます。これらのタンパク質がウイルスの複製が行われている細胞膜上の特定の部位に集まります。この集合部位に、次にESCRT-III複合体（特にCHMP4やCHMP2といったサブユニットが重要）がリクルートされます。ESCRT-IIIは細胞質分裂時と同様に、ウイルスの出芽部分のネック構造に集合し、膜を強く狭窄し、最終的に切断する役割を果たします。この膜切断によって、ウイルス粒子は細胞膜から完全に切り離され、細胞外へと放出されます。細胞質分裂と同様に、この過程の終了にはVps4によるESCRT-III複合体の解体と構成要素のリサイクルが必要です。

各複合体の機能と構成要素

各ESCRT複合体および関連する補助タンパク質は、それぞれの生化学的機能に対応した独特の構造と構成を持っています。例えば、ESCRT-0はユビキチン結合ドメイン（VHS、UIM）や膜脂質結合ドメイン（FYVE）を持ち、積み荷の捕捉と膜への局在化を担います。ESCRT-Iはユビキチンやウイルスタンパク質に結合するドメイン（UEVD、PTAPモチーフ）、ESCRT-IIやESCRT-IIIへの相互作用部位を持ち、複合体間の橋渡しや積み荷の選別に関与します。ESCRT-IIはESCRT-Iや膜脂質、ユビキチンに結合し、ESCRT-IIIのリクルートと活性化において重要な役割を果たします。ESCRT-IIIサブユニットは、互いに、そしてVps4やスパスチンといったAAA-ATPアーゼと結合するための特定のモチーフ（MIM）を持っており、多量体化して膜変形構造を形成・解体する動的なプロセスを可能にしています。Vps4はATPの加水分解エネルギーを利用してESCRT-IIIを解体し、Vta1はそのVps4の活性を促進します。また、Bro1は脱ユビキチン化酵素をESCRT-III部位にリクルートし、積み荷からユビキチンを除去する役割を担うなど、各成分が連携して複雑なESCRT機能を支えています。

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