Fas受容体
Fas受容体は、細胞表面に存在する重要な分子であり、プログラム細胞死、すなわちアポトーシスを誘導する機能を持っています。Fasという名称は、ヒト線維芽細胞株FS-7を用いて免疫化を行ったマウスから得られた抗体により最初に同定されたことに由来し、「FS-7 associated surface antigen」の頭文字から名付けられました。APO-1、CD95、TNFRSF6といった別名でも知られています。この受容体は、その特異的なリガンドであるFasリガンド（FasL）が結合することで活性化され、細胞に死のシグナルを伝達します。これは、ミトコンドリアを介した経路と並ぶ、主要なアポトーシス経路の一つです。
ヒトにおいてFas受容体をコードするFAS遺伝子は、第10番染色体の長腕（10q24.1）に位置しています。一方、マウスでは第19番染色体です。ヒトの遺伝子はプラス鎖上にあり、約25,000塩基対の長さで、タンパク質合成に関わる9つのエクソンから構成されています。多くの哺乳類において、進化的に類似した遺伝子配列が見られます。
FAS遺伝子からは、mRNAのスプライシングによって8種類の異なるバリアントが生じ、そのうち7種類が実際にタンパク質として翻訳されるアイソフォームとして同定されています。最も代表的でアポトーシス誘導能を持つとされるのがアイソフォーム1であり、これは細胞膜を貫通するI型膜タンパク質です。他のアイソフォームの多くは頻度が少なく、特定の疾患との関連が示唆されています。膜貫通型と、これとは別に生成される可溶型のアイソフォームは正常な細胞でも産生され、これらの選択的スプライシングは、細胞毒性を持つRNA結合タンパク質であるTIA1によって精密に制御されています。
成熟したFasタンパク質は、合計319個のアミノ酸から成り、分子量は約48キロダルトンと予測されています。構造的には、細胞の外側に突き出た細胞外ドメイン、細胞膜を貫通する膜貫通ドメイン、そして細胞内部に位置する細胞質ドメインの、大きく3つの領域に分かれます。細胞外ドメインは約157アミノ酸で構成され、システイン残基が豊富です。膜貫通ドメインは17アミノ酸、細胞質ドメインは145アミノ酸です。遺伝子のエクソンとの対応では、エクソン1から5が細胞外領域、エクソン6が膜貫通領域、エクソン7から9が細胞内領域をそれぞれコードしています。
Fas受容体がそのリガンドであるFasLと結合すると、細胞内部で細胞死誘導性シグナル伝達複合体（DISC: death-inducing signaling complex）と呼ばれる巨大な複合体が形成されます。通常、近接する細胞の表面に固定されたFasLが三量体を形成しており、これがFas受容体に結合することで、複数のFas受容体が集合体（オリゴマー）を形成することが引き金となります。DISC内では、5分子から7分子のFas受容体が集まることが示唆されています。
DISCが形成され、その構成要素であるデスドメイン（DD: Death Domain）が凝集すると、受容体複合体は細胞のエンドソーム系を介して細胞内に取り込まれます（インターナリゼーション）。このプロセスにより、アダプター分子であるFADD（Fas-Associated Death Domain）が、自身のDDを介してFas受容体のDDに結合できるようになります。
FADDはさらに、そのN末端付近にデスエフェクタードメイン（DED: Death Effector Domain）と呼ばれる別のドメインを持っており、これがプロカスパーゼ-8（不活性型カスパーゼ-8、別名FLICE）の持つDEDとの結合を促進します。DISC上で近接したプロカスパーゼ-8分子は、互いに自己切断を行い活性化されます。活性型カスパーゼ-8はp10とp18という2つのサブユニットからなるヘテロ四量体酵素として機能します。活性化されたカスパーゼ-8はDISCから細胞質へ放出され、下流のエフェクターカスパーゼ（例えばカスパーゼ-3, -6, -7など）を切断し、これらを活性化させます。このカスパーゼカスケードの最終段階として、DNAの断片化、細胞膜の突出（ブレブ形成）、細胞質の凝縮といったアポトーシスに特徴的な形態変化が引き起こされ、細胞死が実行されます。
Fas受容体は、生体内での免疫応答において、活性化されたT細胞などの不要な細胞を取り除くことで免疫系の恒常性を維持する上で重要な役割を担っています。また、ウイルス感染細胞の排除や、特定の細胞集団の適切な数と機能の維持にも関与しています。
がんとの関係においては、Fasは複雑な側面を持ちます。多くの場合、発がんの過程でがん細胞はFasの発現を低下させるか、Fasを介したシグナルに対して抵抗性を獲得する傾向があります。これは、アポトーシスから逃れることでがん細胞が生存・増殖するためです。このことから、Fasは本来、がん細胞を排除する「がん抑制因子」として機能することが示唆されます。実際、AOM/DSS誘発性結腸がんやMCA誘発性肉腫のマウスモデルを用いた研究では、Fasががん抑制因子として働くことが示されています。ヒトのがんゲノムデータベースの解析においても、FAS遺伝子に有意な局所的欠失が見られることから、ヒトにおいても同様にがん抑制機能を持つと考えられています。
しかし一方で、一部の研究では、Fasが腫瘍の成長を促進する可能性も示唆されています。特にマウスモデルにおいて、Fasの腫瘍成長促進作用が報告されています。これは、がん細胞自身がFasを発現し、かつFasLを発現する細胞（例えば、同じがん細胞や微小環境の細胞）からの刺激によって、Fasシグナルがアポトーシス以外の経路を活性化したり、あるいはアポトーシス耐性を持つがん細胞の増殖を助けたりする可能性が考えられます。がん細胞は、しばしばアポトーシス感受性を損なっているにもかかわらず、Fasを構成的に活性化させているという報告もあり、Fasシグナルの文脈依存的な役割が示唆されます。
さらに、Fas受容体は、腫瘍特異的な細胞傷害性T細胞（CTL）による抗腫瘍免疫応答においても中心的な役割を果たします。CTLは、がん細胞の表面に発現する特定の抗原を認識し、FasLなどを介して標的がん細胞にアポトーシスを誘導します。これに加えて、Fasは、CTLの標的抗原を発現していない周囲の「バイスタンダー」腫瘍細胞に対しても、間接的に細胞死を誘導する機能を持つ可能性が研究されています。このCTLを介したバイスタンダー細胞死は古くから報告されており、近年ではFasを介したメカニズムが関与することが、in vitroでの二重特異性抗体を用いた研究や、T細胞やCAR-T細胞を用いたin vivoの研究で実証されています。
Fas受容体は、プログラム細胞死を制御する中心的分子として、生体内の様々なプロセスに関与しています。そのシグナル伝達は、CASP8、CASP10、CFLAR、FADD、FASLG、PDCD6、SUMO1など、多くの分子との複雑な相互作用によって調節されています。Fas受容体の研究は、免疫学やがん治療の研究において重要な位置を占めています。
ヒトにおいてFas受容体をコードするFAS遺伝子は、第10番染色体の長腕（10q24.1）に位置しています。一方、マウスでは第19番染色体です。ヒトの遺伝子はプラス鎖上にあり、約25,000塩基対の長さで、タンパク質合成に関わる9つのエクソンから構成されています。多くの哺乳類において、進化的に類似した遺伝子配列が見られます。
FAS遺伝子からは、mRNAのスプライシングによって8種類の異なるバリアントが生じ、そのうち7種類が実際にタンパク質として翻訳されるアイソフォームとして同定されています。最も代表的でアポトーシス誘導能を持つとされるのがアイソフォーム1であり、これは細胞膜を貫通するI型膜タンパク質です。他のアイソフォームの多くは頻度が少なく、特定の疾患との関連が示唆されています。膜貫通型と、これとは別に生成される可溶型のアイソフォームは正常な細胞でも産生され、これらの選択的スプライシングは、細胞毒性を持つRNA結合タンパク質であるTIA1によって精密に制御されています。
成熟したFasタンパク質は、合計319個のアミノ酸から成り、分子量は約48キロダルトンと予測されています。構造的には、細胞の外側に突き出た細胞外ドメイン、細胞膜を貫通する膜貫通ドメイン、そして細胞内部に位置する細胞質ドメインの、大きく3つの領域に分かれます。細胞外ドメインは約157アミノ酸で構成され、システイン残基が豊富です。膜貫通ドメインは17アミノ酸、細胞質ドメインは145アミノ酸です。遺伝子のエクソンとの対応では、エクソン1から5が細胞外領域、エクソン6が膜貫通領域、エクソン7から9が細胞内領域をそれぞれコードしています。
Fas受容体がそのリガンドであるFasLと結合すると、細胞内部で細胞死誘導性シグナル伝達複合体（DISC: death-inducing signaling complex）と呼ばれる巨大な複合体が形成されます。通常、近接する細胞の表面に固定されたFasLが三量体を形成しており、これがFas受容体に結合することで、複数のFas受容体が集合体（オリゴマー）を形成することが引き金となります。DISC内では、5分子から7分子のFas受容体が集まることが示唆されています。
DISCが形成され、その構成要素であるデスドメイン（DD: Death Domain）が凝集すると、受容体複合体は細胞のエンドソーム系を介して細胞内に取り込まれます（インターナリゼーション）。このプロセスにより、アダプター分子であるFADD（Fas-Associated Death Domain）が、自身のDDを介してFas受容体のDDに結合できるようになります。
FADDはさらに、そのN末端付近にデスエフェクタードメイン（DED: Death Effector Domain）と呼ばれる別のドメインを持っており、これがプロカスパーゼ-8（不活性型カスパーゼ-8、別名FLICE）の持つDEDとの結合を促進します。DISC上で近接したプロカスパーゼ-8分子は、互いに自己切断を行い活性化されます。活性型カスパーゼ-8はp10とp18という2つのサブユニットからなるヘテロ四量体酵素として機能します。活性化されたカスパーゼ-8はDISCから細胞質へ放出され、下流のエフェクターカスパーゼ（例えばカスパーゼ-3, -6, -7など）を切断し、これらを活性化させます。このカスパーゼカスケードの最終段階として、DNAの断片化、細胞膜の突出（ブレブ形成）、細胞質の凝縮といったアポトーシスに特徴的な形態変化が引き起こされ、細胞死が実行されます。
Fas受容体は、生体内での免疫応答において、活性化されたT細胞などの不要な細胞を取り除くことで免疫系の恒常性を維持する上で重要な役割を担っています。また、ウイルス感染細胞の排除や、特定の細胞集団の適切な数と機能の維持にも関与しています。
がんとの関係においては、Fasは複雑な側面を持ちます。多くの場合、発がんの過程でがん細胞はFasの発現を低下させるか、Fasを介したシグナルに対して抵抗性を獲得する傾向があります。これは、アポトーシスから逃れることでがん細胞が生存・増殖するためです。このことから、Fasは本来、がん細胞を排除する「がん抑制因子」として機能することが示唆されます。実際、AOM/DSS誘発性結腸がんやMCA誘発性肉腫のマウスモデルを用いた研究では、Fasががん抑制因子として働くことが示されています。ヒトのがんゲノムデータベースの解析においても、FAS遺伝子に有意な局所的欠失が見られることから、ヒトにおいても同様にがん抑制機能を持つと考えられています。
しかし一方で、一部の研究では、Fasが腫瘍の成長を促進する可能性も示唆されています。特にマウスモデルにおいて、Fasの腫瘍成長促進作用が報告されています。これは、がん細胞自身がFasを発現し、かつFasLを発現する細胞（例えば、同じがん細胞や微小環境の細胞）からの刺激によって、Fasシグナルがアポトーシス以外の経路を活性化したり、あるいはアポトーシス耐性を持つがん細胞の増殖を助けたりする可能性が考えられます。がん細胞は、しばしばアポトーシス感受性を損なっているにもかかわらず、Fasを構成的に活性化させているという報告もあり、Fasシグナルの文脈依存的な役割が示唆されます。
さらに、Fas受容体は、腫瘍特異的な細胞傷害性T細胞（CTL）による抗腫瘍免疫応答においても中心的な役割を果たします。CTLは、がん細胞の表面に発現する特定の抗原を認識し、FasLなどを介して標的がん細胞にアポトーシスを誘導します。これに加えて、Fasは、CTLの標的抗原を発現していない周囲の「バイスタンダー」腫瘍細胞に対しても、間接的に細胞死を誘導する機能を持つ可能性が研究されています。このCTLを介したバイスタンダー細胞死は古くから報告されており、近年ではFasを介したメカニズムが関与することが、in vitroでの二重特異性抗体を用いた研究や、T細胞やCAR-T細胞を用いたin vivoの研究で実証されています。
Fas受容体は、プログラム細胞死を制御する中心的分子として、生体内の様々なプロセスに関与しています。そのシグナル伝達は、CASP8、CASP10、CFLAR、FADD、FASLG、PDCD6、SUMO1など、多くの分子との複雑な相互作用によって調節されています。Fas受容体の研究は、免疫学やがん治療の研究において重要な位置を占めています。
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