Fasリガンド

Fasリガンド

Fasリガンド（Fas ligand、略号：FasL、別名：CD95L）は、細胞膜を貫通するタイプIIのタンパク質であり、細胞の生存や死に関わる重要な情報伝達物質である腫瘍壊死因子（TNF）ファミリーの一員です。この分子は、細胞にアポトーシス（計画的な細胞死）を引き起こすことで知られるFas受容体と結合することで、その機能を発揮します。FasリガンドとFas受容体の間の相互作用は、私たちの体において免疫システムを適切に機能させるため、また、悪性腫瘍（がん）がどのように進行するのかを理解する上で、非常に重要な鍵を握っています。

構造

Fasリガンドは、主に細胞傷害性T細胞などの表面に存在しており、同じFasリガンド分子が三つ集まってホモ三量体と呼ばれる安定した構造を形成しています。この三量体は細胞膜を一度だけ貫通するII型膜貫通タンパク質です。標的となる細胞の表面にあるFas受容体も三量体化させることで、細胞内にアポトーシスを開始するためのシグナルを伝達します。

膜に結合しているFasリガンドの細胞外部分は、MMP-7（セリンマトリックスメタロプロテアーゼ-7）という特定の酵素によって切断されることがあります。この切断によって、膜から離れた「可溶性」のFasリガンドが生じます。しかし、可溶性Fasリガンドは、膜結合型に比べてアポトーシスを誘導する能力が低下しています。このことから、Fasリガンドが可溶化されることは、その活性を抑制する一つのメカニズムであると考えられています。

受容体

Fasリガンドが結合する主要な受容体は二種類あります。

Fas受容体（FasR）

Fas受容体（FasR、別名：CD95）は、細胞死を引き起こす受容体ファミリーの中でも最も詳しく研究されているメンバーです。ヒトでは10番染色体、マウスでは19番染色体にFasRの遺伝子が存在します。この遺伝子からは、RNAスプライシングによっていくつかの異なるタイプ（アイソフォーム）が作られますが、アポトーシスを実際に誘導する主なタイプはアイソフォーム1です。これは細胞膜を一度貫通するI型タンパク質で、膜貫通部位に加えて、細胞内に細胞死を伝えるドメインを持っています。Fas受容体は、1989年に京都大学の米原伸氏によって、ヒトの細胞をマウスに免疫して作られた特定の抗体が認識する分子として発見されました。

デコイ受容体3（DcR3）

デコイ受容体3（DcR3）は比較的新しく発見された、TNFスーパーファミリーに属する「おとり（デコイ）」の受容体です。これはFasLだけでなく、LIGHT（CD258）やTL1Aといった他の分子とも結合します。DcR3は細胞膜に固定されず、体液中に存在する可溶性の受容体です。FasLと結合しても細胞内にシグナルを伝える機能はありません。しかし、FasRよりも早くFasLと結合することで、本来のFasRとFasLの結合を妨害し、アポトーシスが起こるのを抑制する役割を果たします。

シグナル伝達

Fas受容体にFasリガンドが結合すると、細胞内でDISC（細胞死誘導シグナル伝達複合体）と呼ばれる複合体が形成されます。FasリガンドがFas受容体に結合することで、Fas受容体分子同士が近づき三量体を形成します。この三量体化が引き金となり、DISCが組み立てられ、最終的にアポトーシスを実行する酵素（カスパーゼ）が活性化されます。

なお、研究の際には、Fas受容体に結合する特定の抗体でも同様の三量体化が起こり、アポトーシスシグナルが開始されるため、抗体を用いた実験結果の解釈には注意が必要です。このため、試験管内での正確な研究のためには、抗体を工夫して三量体化させる特別な手法が用いられることがあります。

機能

FasリガンドとFas受容体の結合によって引き起こされるアポトーシスは、私たちの免疫システムにおいて非常に重要な様々な働きを担っています。

T細胞の恒常性: T細胞は免疫反応の中心的な細胞ですが、過剰に増えすぎたり、誤って自己の細胞を攻撃したりするT細胞は排除される必要があります。T細胞が活性化されるとFasリガンドが現れ、活性化が続くとFasによるアポトーシスへの感受性が高まり、最終的に活性化誘導細胞死（AICD）を起こします。これにより、T細胞の数を適切に保ち、自己反応性T細胞を取り除く重要な役割を果たしています。この経路に異常があると、リンパ節や脾臓の腫れ、自己免疫疾患などを引き起こす自己免疫性リンパ増殖症候群（ALPS）のような病態が見られます。

細胞傷害性T細胞の活性: 感染細胞などを直接破壊する細胞傷害性T細胞は、ターゲット細胞を排除する際に主に二つの方法を使います。一つはFas-FasL経路によるアポトーシス誘導、もう一つはパーフォリンという分子を使った方法です。Fas-FasL経路は、細胞傷害性T細胞の重要な機能の一つです。

免疫特権: 体内には、角膜や精巣のように免疫応答が起こりにくい「免疫特権」を持つ特別な場所があります。これらの場所の細胞はFasリガンドを発現しており、そこに入ってきた免疫細胞（リンパ球）にアポトーシスを誘導することで、不必要な免疫反応を防ぎ、免疫特権が保たれるように機能しています。

胎児組織への母体寛容: 妊娠中、胎児は遺伝的に母体とは異なる部分を持っていますが、通常、母体の免疫システムによって攻撃されることはありません。Fasリガンドは、母体と胎児の間での免疫細胞の移動を抑えることで、胎児に対する母体の免疫寛容の成立に貢献していると考えられています。ただし、FasR-FasL系の異常が直接妊娠に影響を与える具体的な例はまだ確認されていません。

腫瘍の生存維持: 一部のがん細胞は、自身が高いレベルのFasリガンドを発現することで、がん組織に浸潤しようとする免疫細胞（特にT細胞）にアポトーシスを誘導し、免疫システムからの攻撃を逃れる戦略を取ります。さらに、がん細胞が化学療法を受けた後にFasリガンドの発現が増加することがあり、これが薬剤耐性の獲得に関与する可能性も指摘されています。

疾患での役割

Fasによるアポトーシス誘導経路の機能不全は、がんの発生や、がん細胞が薬剤に対して耐性を持つようになる原因の一つとなり得ます。また、生まれつきFas遺伝子に変異がある場合、小児期に発症するアポトーシス異常症である自己免疫性リンパ増殖症候群（ALPS）の発症に関連することが知られています。

Fasリガンドは、これらの機能を発揮するために、体内の特定のタンパク質と相互作用することが知られています。

関連事項

アポトーシス
* Fas関連因子1

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