LRP6

LRP6（low-density lipoprotein receptor-related protein 6）

LRP6は、ヒトにおいてLRP6遺伝子によってコードされる膜貫通型タンパク質です。細胞膜に存在する低密度リポタンパク質（LDL）受容体関連タンパク質ファミリーの一員であり、特に古典的Wntシグナル伝達経路における中心的な構成要素として機能します。この経路において、LRP6はLRP5やFrizzledファミリーのタンパク質と共に受容体複合体を形成し、細胞外からのWntシグナルを細胞内へと伝達する役割を担います。

構造的特徴

LRP6タンパク質は、全長がおよそ1600個のアミノ酸から構成されており、その構造は同じくWnt経路に関わるLRP5と非常によく似ています。タンパク質の大部分、約85%は細胞の外側に突き出た細胞外領域に位置しています。この細胞外領域のN末端側には、4つのβプロペラモチーフと4つの上皮成長因子（EGF）様リピートが交互に配置された特徴的な構造が見られます。多くの細胞外性のリガンド分子は、これらのβプロペラ部分に結合することが知られています。細胞膜を貫通する膜貫通領域は比較的短く、約22個のアミノ酸からなります。そして、細胞の内側に位置する細胞内領域は、約207個のアミノ酸で構成されています。

機能とシグナル伝達

LRP6の主要な機能は、古典的Wnt経路における補助受容体として働くことです。Wntタンパク質が細胞外からシグナルとして伝達される際、LRP6はFrizzled受容体およびしばしばLRP5と共に複合体を形成し、このシグナルを細胞内へ橋渡しします。このシグナル伝達は、細胞内における特定の分子イベントを引き起こします。例えば、古典的Wntシグナルは、LRP5やLRP6といった補助受容体を介して、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3ベータ（GSK3β）の活性、特にセリン9のリン酸化に依存しない活性を低下させることが知られています。LRP5またはLRP6の機能が低下し、古典的Wntシグナルが弱まると、細胞内の接着タンパク質であるp120-カテニンの分解が促進されるといった影響が生じます。

相互作用と調節

LRP6の機能は、様々な細胞外タンパク質によって精密に調節されています。これらの調節因子には、ディックコフ（Dickkopf; Dkk）ファミリーのタンパク質（例: DKK1）、スクレロスチン、R-スポンジン、さらにはシステインノット型タンパク質ファミリーに属する分子などが含まれます。これらの分子の中には、LRP6の活性を促進するものもあれば、抑制するものもあり、Wntシグナル伝達経路の強度や応答性を細胞や組織の状態に応じて finely-tune する役割を果たしています。

臨床的意義

LRP6は、ヒトの健康状態と密接に関連しています。特に、LRP6遺伝子における機能喪失型の変異は、複数の代謝疾患や骨疾患のリスクを高めることが明らかになっています。このような変異を持つ個体では、血中の低密度リポタンパク質（LDL）やトリグリセリドの値が増加する脂質異常症や、高血圧、糖尿病といった疾患が観察されます。また、骨量の減少を特徴とする骨粗鬆症との関連も指摘されています。マウスを用いた研究でも、Lrp6遺伝子に機能喪失変異を持つマウスでは骨量が低下することが確認されています。

骨代謝において、LRP6は特定の重要な役割を担います。例えば、副甲状腺ホルモン（PTH）による骨形成促進作用、すなわち骨の同化応答にはLRP6が不可欠であることが示されていますが、近縁のLRP5はこの作用に関与しないことが分かっています。一方で、骨が力学的刺激に応答してリモデリングされる現象であるメカノトランスダクションにおいては、LRP5が中心的な役割を果たしており、LRP6の関与は小さいと考えられています。

LRP5およびLRP6の重要な調節因子の一つであるスクレロスチンは、骨細胞に特異的に発現するWntシグナル経路の阻害因子です。スクレロスチンを標的とした治療法は、骨粗鬆症に対する新しいアプローチとして注目されており、臨床試験において有望な結果が得られています。これらの知見は、LRP6や関連する分子が、疾患の発症機序解明だけでなく、新たな治療法の開発においても重要な標的となりうることを示唆しています。

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