LRP5

LRP5（low-density lipoprotein receptor-related protein 5）は、ヒトのLRP5遺伝子によってコードされるタンパク質です。このタンパク質は、細胞の成長や発生に関わる重要なシグナル伝達経路である古典的Wnt経路において、LRP6やFrizzledファミリータンパク質と協調して機能する受容体群の重要な構成要素として知られています。LRP5の機能に異常が生じる変異は、骨量に大きな影響を及ぼすことが明らかになっています。例えば、LRP5の機能が失われるような変異は、骨量の著しい低下を招き、骨粗鬆症や偽性神経膠腫症候群の原因となります。対照的に、機能が過剰になる機能獲得型変異は、骨量が劇的に増加する稀な疾患の原因となります。

構造

LRP5は、細胞膜を一度だけ貫通するタイプの膜タンパク質であり、その構造はLRP6と類似しています。全長約1600アミノ酸のうち、約85%が細胞外領域に位置しています。この細胞外領域のN末端側には、4つのβプロペラモチーフと4つのEGF様リピートが交互に配置されています。多くの細胞外リガンドは、このβプロペラ部分に結合することが知られています。細胞膜を横断する部分は22アミノ酸からなり、残りの207アミノ酸は細胞内領域に存在します。

機能

LRP5は、LRP6やFrizzledタンパク質と共に補助受容体として働き、Wntタンパク質からのシグナルを古典的Wnt経路を介して細胞内部に伝達する役割を担っています。このシグナル伝達は、特に骨格筋の恒常性を維持する上で重要であることが示されています。

転写

LRP5遺伝子の発現を調節するプロモーター領域には、KLF15とSP1という転写因子の結合部位が存在します。さらに、遺伝子の5'上流領域には、骨形成に関連する転写因子RUNX2の結合部位が4つ確認されています。興味深いことに、マウスとヒトにおいて、LRP5がTPH1という酵素の発現を抑制することが報告されています。TPH1は、十二指腸の腸クロム親和性細胞でセロトニンを合成する上での律速段階酵素であり、血漿中のセロトニン濃度の上昇は骨形成を阻害することが示唆されています。ただし、マウスの研究では、Lrp5が骨に対して直接的な影響を与える可能性も示されています。

相互作用

LRP5は、Wntシグナル伝達経路において重要な役割を果たすAXIN1というタンパク質と結合することが確認されています。古典的Wntシグナルは、Frizzled受容体とLRP5/6補助受容体を介して、GSK3Bの活性を調節し、特にSer9のリン酸化に依存しない活性を抑制します。LRP5やLRP6が不足すると、古典的Wntシグナルが低下し、p120-カテニンというタンパク質の分解が促進されることが知られています。

臨床的意義

LRP5の機能喪失変異が骨粗鬆症・偽性神経膠腫症候群を引き起こすことが明らかになったことで、Wntシグナル伝達経路が骨の発生やリモデリングに深く関与していることが認識されました。その後、LRP5の機能獲得型変異が骨量の異常な増加を引き起こすという報告が相次ぎました。このように、LRP5遺伝子の変異は、多様な骨密度関連疾患の原因となります。

LRP5を介した骨量の制御メカニズムについては、骨細胞で直接作用するのか、あるいは腸を介して間接的に作用するのかについて議論が続けられてきました。現在の多くのデータは、骨量が骨細胞を介してLRP5によって直接的に制御されているという考え方を支持しています。骨における物理的な刺激（メカニカルストレス）に応答するメカノトランスダクションも、LRP5を介して行われており、骨細胞からLRP5を除去するとこの応答が抑制されます。骨細胞が産生する、LRP5に結合してWntシグナルを阻害するスクレロスチンというタンパク質を標的とした骨粗鬆症治療薬の開発も進んでおり、臨床試験で有望な結果が得られています。一方、TPH1/セロトニンを介したメカニズムも完全に否定されているわけではありません。マウスとヒトで、LRP5が十二指腸の腸クロム親和性細胞でTPH1の発現を抑制することで、骨形成を調節するセロトニンの血中濃度を制御するというモデルも提唱されています。しかし、別の研究では、TPH1阻害剤が血中や腸のセロトニン値を低下させても、骨量や骨形成マーカーには影響を与えないという報告もあり、このメカニズムの重要性についてはさらなる検証が必要です。

骨以外の組織においても、LRP5は重要な役割を担っています。例えば、LRP5は網膜血管系の発生に必須であり、毛細血管の成熟に関与している可能性があります。LRP5遺伝子の変異は、家族性滲出性硝子体網膜症という遺伝性眼疾患の原因ともなります。網膜血管の発生において、グリア細胞由来のNorrinというリガンドが、内皮細胞上のFrizzled4受容体、補助受容体LRP5、そして補助的な膜タンパク質TSPAN12と複合体を形成し、内皮細胞の成長と成熟に関わる転写プログラムを制御することが明らかになっています。

また、LRP5は代謝機能にも影響を与えることが、Lrp5ノックアウトマウスを用いた研究から示唆されています。これらのマウスは、カイロミクロンレムナントの肝臓でのクリアランスが低下するため、高脂肪食を摂取すると血漿コレステロール値が上昇します。通常食の場合でも、Lrp5欠損マウスは耐糖能異常とグルコース応答性インスリン分泌の異常を示し、細胞内のATPやカルシウムイオン濃度が低下しています。これらのマウスの膵島では、グルコース刺激に対するIP3産生も低下しており、これはグルコース感知に関わる複数の遺伝子の発現低下が原因と考えられています。さらに、Wnt3aによるインスリン分泌促進応答も見られないことから、Wnt-LRP5シグナル伝達が膵島におけるグルコース応答性インスリン分泌に寄与していることが示唆されています。

さらに、変形性関節症の軟骨細胞では、Wnt/β-カテニン経路が活性化されており、その中でLRP5のmRNA発現が大きく増加しています。このLRP5の発現は、ビタミンDによってさらに促進されることが知られています。軟骨細胞でLRP5の発現を抑制すると、軟骨破壊に関わるMMP13という酵素の発現が大きく低下することから、ヒトの変形性関節症における軟骨の異化作用にLRP5がWnt/β-カテニン経路を介して関与していると考えられています。

その他、クルクミンという化合物がLRP5のmRNA発現を増加させることや、LRP5の変異が多発肝嚢胞症の原因となりうる可能性も示唆されています。

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