MECP2

MECP2（メチルCpG結合タンパク質2）

MECP2は、MECP2遺伝子によって合成されるタンパク質で、特に神経細胞の正常な働きに極めて重要であると考えられています。成熟した神経細胞に豊富に存在し、そこで中心的な役割を果たしていると推測されています。このタンパク質は、特定の遺伝子の働きを抑える（サイレンシングする）役割を持つ可能性が高いとされてきましたが、近年では遺伝子の活性化にも関与することが研究で明らかになっています。MECP2遺伝子はヒトのX染色体の長腕、バンド28（Xq28）と呼ばれる領域に位置しています。

MECP2は、DNA分子に付加される化学的な目印であるメチル化DNAを認識する上で重要な役割を果たします。特に、メチル化CpG結合ドメイン（MBD）と呼ばれる部位が、5-メチルシトシン（5-mC）を含む領域を識別します。MECP2遺伝子はX染色体上にあり、X染色体の不活性化という現象の影響を受けます。MECP2遺伝子に変異が生じると、進行性の神経発達疾患であるレット症候群の主要な原因となり、また女性における認知機能の障害を引き起こす最も一般的な要因の一つともされています。この遺伝子においては、これまでに少なくとも53種類もの疾患に関連する変異が見つかっています。

機能

MECP2タンパク質は、私たちの体のほぼ全ての細胞に存在していますが、脳内ではその状況に応じて遺伝子の転写を抑制したり、あるいは活性化したりする二面性を持つことが知られています。ただし、遺伝子を活性化する機能については、比較的新しい知見であり、現在も活発な議論が行われています。脳において、MECP2は特に神経細胞に高濃度で存在し、中枢神経系の成熟プロセスや、神経細胞間の接続（シナプス結合）が形成される過程に関与していると考えられています。

作用機序

MECP2は、DNAがメチル化された部位に特異的に結合する性質を持っています。他の様々なタンパク質と複合体を形成することで、特定の遺伝子の発現を抑制する働きを担います。この結合は、シトシン塩基が化学的に修飾された（メチル化された）ゲノム領域、特にCpGアイランドと呼ばれる特定のDNA配列が高頻度で存在する領域に選択的に起こることが多いとされています。CpGアイランドは多くの遺伝子の開始部分の近くに存在しますが、メチル化されていない場合にはMECP2は結合しないことが一般的です。一部の遺伝子の発現はCpGアイランドのメチル化によって調整されており、MECP2はこれらの遺伝子の調節に関わっている可能性があります。

しかし、神経細胞におけるMECP2の結合部位を広範囲に調べた最近の研究では、MECP2が結合する部位のうち、CpGアイランド内に位置するのはわずか6%に過ぎないことが示されました。さらに、MECP2が結合しているプロモーター領域の約63%は活発に遺伝子を発現しており、高度にメチル化されていたのは約6%のみでした。これらの発見は、MECP2がメチル化されたプロモーター領域の遺伝子発現抑制以外の役割も持っていることを強く示唆しています。

MECP2は、結合したクロマチン構造をより凝縮させたり、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）と呼ばれる酵素を含む複合体を形成したり、あるいは直接的に転写因子がDNAに結合するのを妨げたりといった機構を通じて、転写抑制因子として機能します。一方、近年の研究では、MECP2が転写因子であるCREB1を特定の遺伝子領域に呼び込むことで、転写活性化因子としても働く可能性が指摘されています。このことから、MECP2は遺伝子発現において抑制と活性化の両方を担う、重要な転写調節因子である可能性が示唆されています。実際、MECP2によって調節される遺伝子の大部分は、抑制されるよりもむしろ活性化される傾向にあるようです。ただし、これらの遺伝子がMECP2によって直接的に調節されているのか、あるいは二次的な影響によるものなのかについては、まだ研究者の間でも議論があります。

さらに、その後の研究からは、MECP2がメチル化されていないDNAにも直接結合するケースがある可能性も示されています。また、MECP2は、UBE3AやDLX5といった特定の遺伝子領域（インプリンティング領域）の調節にも関与することが示唆されています。

マウスのMecp2+/-神経幹細胞を用いた実験では、Mecp2の発現量が低下すると、細胞の老化が進み、増殖能力が損なわれ、修復されなかったDNA損傷が蓄積することが明らかになりました。これらの細胞は、DNAを傷つける薬剤で処理された際に、コントロールの細胞と比較してより多くの損傷DNAが残り、細胞死を起こしやすくなります。このことは、Mecp2の発現低下がDNA修復能力の低下を引き起こし、それが神経機能の障害に寄与している可能性が高いことを示唆しています。

構造

MECP2は、メチル化CpG結合ドメインタンパク質（MBDタンパク質）ファミリーに属しますが、他のファミリーメンバーとは異なる独自のドメイン構成を持っています。MECP2には、メチル化CpG部位への結合を担う約85アミノ酸からなるMBDと、転写抑制に関わる約104アミノ酸からなる転写抑制ドメイン（TRD）という、主に二つの機能的なドメインがあります。MBDはDNA鎖上のメチル化CpGに結合するための特徴的な構造を形成します。TRDはSIN3Aと呼ばれるタンパク質と相互作用し、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）をリクルートすることで転写抑制複合体を形成します。また、タンパク質のC末端側には反復配列が存在し、この領域はフォークヘッドファミリーと呼ばれる別のタンパク質群と配列類似性がみられます。

疾患における役割

MECP2と疾患との関連は、主にMECP2遺伝子の機能が失われる（発現量が減る）ことによるレット症候群、あるいは機能が過剰になる（発現量が増える）ことによるMECP2重複症候群に関連しています。多くの変異がMECP2遺伝子の機能喪失と関連しており、レット症候群の患者さんで同定されています。これらの変異には、DNAの一塩基が置き換わるもの、DNAの一部が挿入されたり欠失したりするもの、そしてRNAのスプライシングと呼ばれるタンパク質合成に必要な遺伝子情報の加工プロセスに影響を与えるものなどがあります。これらの遺伝子変異は、MECP2タンパク質の構造を変化させたり、タンパク質の量を減少させたりします。その結果、タンパク質がDNAに適切に結合できなくなったり、遺伝子のオン/オフを調節する機能が失われたりします。これにより、通常MECP2によって抑制されている遺伝子が不必要な時に活性化されたり、逆に通常活性化されている他の遺伝子が不活性化してその産物が不足したりします。このような遺伝子発現の異常は、神経細胞の正常な機能を妨げ、レット症候群に見られる様々な症状や徴候を引き起こします。

レット症候群は主に女児に見られる疾患で、およそ1万人の女児に1人の割合で発生します。正常な染色体構成を持つ男児の場合、この疾患で出生後まで生存することは稀で、出生したとしても多くは短命です。出生直後に疾患の徴候を見つけることは難しいですが、生後6ヶ月から18ヶ月頃に言語や運動機能の発達遅れが見られ始め、その後、けいれん、発育の遅れ、認知機能や運動機能の重い障害が現れるようになります。MECP2遺伝子はX染色体上にあり、疾患の原因となる変異アレルは優性遺伝します。女性に多く見られるのは、男性では一般的に致死となるためと考えられてきましたが、患者さんの多くは父親由来のX染色体に新たに生じた変異（de novo変異）が原因であり、女性だけがその変異を持つ父親由来のX染色体を受け継ぐためであることを示唆する研究結果も出ています。稀な例として、男性のレット症候群も報告されています。

MECP2遺伝子の変異は、中枢神経系に影響を及ぼす他の疾患の患者さんでも確認されています。例えば、MECP2の変異は、中等度から重度のX連鎖性精神遅滞と関連することが知られています。また、生後まもなく亡くなってしまう重症の脳機能障害（新生児脳症）の男児からも、MECP2遺伝子の変異が見つかっています。さらに、レット症候群とアンジェルマン症候群（精神遅滞、運動障害、不適切な笑いや興奮性などが特徴）の両方の特徴を併せ持つ一部の患者さんでも、MECP2遺伝子に変異が見られています。自閉症の一部症例においても、MECP2に変異があるか、または遺伝子の活性に変化が見られることが報告されています。

全身性エリテマトーデスという多臓器に影響を与える自己免疫疾患の患者さんでは、MECP2遺伝子の遺伝的な多様性（多型）が報告されています。これまでの報告では、ヨーロッパ系とアジア系の患者さんでこの多型が見つかっています。

MECP2の機能喪失は、脳幹にある青斑核と呼ばれる領域の神経細胞の性質を変化させることが明らかになっています。この領域は、大脳皮質や海馬に対してノルアドレナリンという神経伝達物質を送る唯一の領域です。青斑核の神経細胞は、脳幹や前脳全体へのノルアドレナリン供給源として重要であり、呼吸や認知機能など、レット症候群で異常が見られる様々な機能の調節に関わっています。このことから、MECP2の喪失による中枢神経系の機能障害において、青斑核が重要な役割を果たしている可能性が示唆されています。

相互作用

MECP2は、SKIやNCOR1といった他のタンパク質と相互作用することが研究で示されています。神経細胞では、MECP2のmRNA（メッセンジャーRNA）がmiR-132と呼ばれる小さなRNA分子と相互作用することで、タンパク質の合成が抑制されると考えられています。これは、脳内のMECP2の量を一定に保つための調節機構の一つと考えられます。

MECP2とホルモン

発達段階にあるラットの脳において、Mecp2はオスとメスで異なる社会行動の発達を調節していることが示されています。生後24時間のラットの脳の扁桃体や視床下部では、Mecp2の発現レベルに性差が見られますが、これは生後10日までには解消されます。オスはメスよりもMecp2の発現レベルが低く、この時期は新生ラットの脳がステロイドホルモンの影響を受けやすい時期と重なります。生後数日間にsiRNAを用いてオスのMecp2の発現レベルを低下させると、幼いラットの社会的遊び行動がメスのレベルまで低下しましたが、メスではこのような影響は見られませんでした。

Mecp2は、発達中のラットの扁桃体において、ホルモンに関連する行動の形成や性差を生じさせる上で重要な役割を果たしているようです。オスのラットでは、Mecp2がアルギニンバソプレシン（AVP）やアンドロゲン受容体（AR）の産生を調節している可能性が示唆されていますが、メスではこのような作用は見られません。バソプレシンは、つがい形成や社会的認識など、多くの社会行動の調節に関与することが知られています。一般的にオスのラットは扁桃体のバソプレシンレベルが高いですが、生後3日間にMecp2の発現レベルを低下させると、この脳領域のバソプレシンがメスのレベルまで低下し、その効果は成体になっても持続しました。Mecp2の発現レベルをsiRNAで低下させたオスのラットでは、アンドロゲン受容体も注入後2週間にわたって有意に減少しましたが、この効果は成体になるまでには消失しました。

幼若期ストレス

MECP2は、幼少期に受けるストレス（ELS）への応答を管理する役割も担っています。ELSは、視床下部の室傍核という領域におけるMECP2タンパク質のリン酸化（化学修飾）の増加と関連しています。MECP2がリン酸化されると、AVP遺伝子のプロモーター領域へのMECP2の結合が減少し、その結果としてAVPの発現レベルが上昇します。バソプレシンは、視床下部-下垂体-副腎系と呼ばれる、ストレスへの応答や処理を調節する重要なシステムに関わるホルモンです。このように、MECP2タンパク質の機能が低下すると、神経系のストレス応答が過剰に活性化される可能性があります。

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