MRN複合体

MRN複合体

MRN複合体（MRNふくごうたい、英: MRN complex）は、MRE11、RAD50、そしてNBS1（酵母ではXrs2と呼ばれる）という3つのタンパク質からなる複合体です。この複合体は、真核生物が持つDNAの二本鎖切断という深刻な損傷を修復するプロセスにおいて、特にその開始段階で中心的な役割を担っています。具体的には、相同組換えや非相同末端結合といった主要な修復経路に進む前に必要となる様々な機能を発揮します。試験管内および生体内での研究から、MRN複合体は損傷部位に強く結合し、非相同末端結合に先立って切断末端を安定させたり、あるいは相同組換えに向けたDNA末端の削り込みを開始したりする可能性があることが示されています。また、DNA損傷が検出されると、細胞周期の進行を調整するATMキナーゼの活性化にも関与することが知られています。MRN複合体がATMを活性化するメカニズムの一つとして、MRE11のエンドヌクレアーゼ活性によって生成される短い一本鎖DNA断片が関わっている可能性が示唆されています。

進化の過程

MRN複合体の研究は主に真核生物で行われてきましたが、この複合体を構成する主要なタンパク質のうち、Mre11とRad50は現代の古細菌にもその痕跡が見られます。この事実は、真核生物におけるMRN複合体の重要な構成要素が、進化の過程で古細菌から受け継がれたものである可能性を示唆しています。例えば、古細菌の一種であるSulfolobus acidocaldariusでは、Mre11タンパク質がRad50と相互作用し、ガンマ線照射によって引き起こされたDNA損傷の修復に積極的に関わっているようです。同様に、真核生物である原生生物テトラヒメナの減数分裂においても、Mre11はDNAの二本鎖切断を含む損傷の修復、おそらく相同組換えが関わる過程に必要不可欠であることが示されています。

生命維持における働き

MRN複合体は、DNAの二本鎖切断という細胞にとって致命的な損傷を修復するために、そのサブユニットが連携して多様な機能を果たします。損傷の初期検出、細胞周期を一時的に停止させるチェックポイントの作動、修復経路の選択（相同組換えまたは非相同末端結合）、そして損傷したDNA分子を適切に並べ直すプロセスの開始など、多くの段階に関与します。まず、損傷の初期検出はNBS1とMRE11の両方が担うと考えられています。細胞周期チェックポイントの調整は、最終的にはATMキナーゼの働きによって制御されますが、この重要な経路にもNBS1とMRE11の両方が不可欠です。どの修復経路を選択するかという判断にはMRE11のみが寄与することが知られています。一方、傷ついたDNA分子を空間的に適切に配置する作業には、MRE11とRAD50が協力してあたります。RAD50は2つの線状DNA分子を物理的に連結させ、MRE11は損傷部位の末端に結合して配置の微調整を行います。

染色体の末端を守る役割

線状染色体の末端にあるテロメアは、複製時に染色体の完全性を保ち、DNA修復機構によって誤って二本鎖切断として認識されないように保護する役割を果たします。MRN複合体は、主にシェルタリン複合体の一部であるTERF2タンパク質と結合することで、このテロメアの維持機能にも関わっています。また、NBS1はテロメアを伸長させる酵素であるテロメラーゼが働くために必要な要素であることも示唆されています。さらに、MRN複合体の構成要素の働きを妨げると、ヒト細胞のテロメア末端のGオーバーハングと呼ばれる部分が著しく短くなり、いわゆるTループというテロメア特有の構造が適切に形成されなくなることで、テロメアが不安定化する可能性があります。がん細胞で観察される、テロメラーゼに依存しないテロメア伸長機構（ALT機構）も、MRN複合体、特にNBS1サブユニットに依存していることが示されています。これらのことから、MRN複合体がテロメアの長さと構造の維持に重要な役割を果たしていることがわかります。

ヒトの病気との関連

MRN複合体を構成するタンパク質の遺伝子に変異が生じると、ヒトにおいて特定の遺伝病の原因となることが知られています。MRE11遺伝子の変異は、毛細血管拡張性運動失調様症候群（ATLD）の患者さんで見つかっています。NBS1をコードするNBN遺伝子の変異は、ナイミーヘン染色体不安定症候群（NBS）の原因となります。RAD50遺伝子の変異は、NBSに似た症状を示す症候群（NBSLD）と関連付けられています。これら3つの疾患は全て、DNA損傷応答に欠陥があり、放射線などによる損傷に対して細胞が非常に敏感になるという特徴を持つ染色体不安定症候群に分類されます。

がんにおける役割

がんの発症や進行において、MRN複合体は多様で複雑な役割を担っています。MRN複合体が監視し、修復へと導くDNAの二本鎖切断は、それ自体ががんの原因となる遺伝子変化を引き起こす可能性があるため、MRN複合体は正常な細胞が健全な状態を保つ上で、保護的な役割を果たしていると考えられます。しかし一方で、特定のがん細胞株では、正常な細胞に比べてMRN複合体のサブユニットが増加していることが報告されており、一部のがん細胞はこの複合体の過剰な働きに依存している可能性が示唆されています。腫瘍細胞は正常細胞よりも分裂が活発なため、DNA複製速度の上昇に伴って核内でより多くのMRN複合体が必要となることは自然なことであり、この増加自体は必ずしも意外ではありません。しかしながら、MRN複合体そのものが、がんの発生、転移、さらには全体的な悪性度の上昇に関与していることを示唆する多くの研究結果も存在します。

がんの発生

マウスを用いた研究では、MRN複合体のNbs1サブユニットに変異があるだけでは、ヒトのNBSと似た表現型は現れますが、腫瘍は形成されません。しかし、Nbs1に変異に加え、がん抑制遺伝子であるp53の機能が失われた（ヌル変異）マウスでは、p53が正常なマウスと比べて有意に早く腫瘍が発生しました。これは、Nbs1の変異自体が腫瘍発生を引き起こすのに十分であることを示唆しており、対照群で腫瘍が見られないのは変異が良性であるためではなく、p53の働きによるものである可能性を示唆しています。その後の研究で、Nbs1変異とp53機能抑制を併せ持つマウスにおいて、B細胞型とT細胞型のリンパ腫が増加することが確認され、NBS患者さんで高頻度に見られるリンパ腫の発生にp53の不活性化が関与している可能性が示されました。さまざまなヒトがん細胞株では、MRE11の働きを抑えると、細胞老化を誘導し腫瘍細胞の増殖を停止させることができるp16INK4aというがん抑制タンパク質のレベルが約3倍増加することが観察されています。このp16INK4aレベルの変化は、主にその遺伝子のプロモーター部分のメチル化状態によって影響を受けると考えられています。これらのデータは、MRN複合体の機能が正常に保たれていることが、腫瘍の発生に対して保護的な効果をもたらすことを示唆しています。

がんの広がり

MRE11の発現を遺伝子操作によって抑制したヒト乳がん細胞株や骨腫瘍細胞株では、細胞が移動する能力が低下することが観察され、MRN複合体ががんの転移による広がりを促進している可能性が示唆されています。これらの細胞では、がんの浸潤や転移に関わることが知られているマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP2やMMP3）の発現も低下していました。同様に、ヒトの頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）の組織試料を用いた研究では、NBS1の過剰な発現が、がんの転移に重要な役割を果たす上皮間葉転換という現象を引き起こすことが示されています。この研究では、NBS1の発現レベルが原発性腫瘍よりも転移したがん組織で有意に高く、腫瘍細胞の転移のしやすさとMRN複合体の発現レベルとの間に正の相関があることが示されています。これらの研究結果を総合すると、MRN複合体のうち少なくとも2つのサブユニット（MRE11とNBS1）は、おそらく過剰な発現を介して、細胞自体の移動能力の向上（上皮間葉転換）や細胞外環境の変化に関わることで、腫瘍の転移に関与していることを示唆しています。

がんの進行と治療抵抗性

がん細胞は、ほぼ例外なくテロメアを維持する仕組みを活発化させることで、無限に増殖する能力を獲得しています。MRN複合体がテロメアの維持に関わっていることから、この複合体とがん細胞の不死化との関連も研究されています。ヒトHNSCC細胞株を用いた研究では、NBN遺伝子（NBS1をコードし、MRN複合体全体の量を調整する）を破壊すると、テロメアが短くなり、細胞にとって致命的なDNA損傷が持続的に生じることがわかりました。これらの細胞にPARP阻害剤（PARPi）という薬剤を併用すると、テロメアの短縮はさらに顕著になり、試験管内およびHNSCC細胞を移植したマウスの両方で腫瘍細胞の増殖が停止しました。PARP阻害剤は通常、BRCA遺伝子に変異があるがん細胞に有効であることが知られていますが、この研究では、MRN複合体の働きを抑えることで、BRCA遺伝子に変異がない細胞でもPARP阻害剤が効きやすくなる可能性が示唆され、がん治療の新たな戦略となる可能性があります。

MRN複合体はまた、抗がん剤や放射線治療によるDNA損傷に対して、がん幹細胞が抵抗性を示す現象にも関与している可能性が示唆されており、これが腫瘍全体の悪性度を高める一因となっている可能性があります。具体的には、MRN複合体の働きを阻害する薬剤であるMirin（MRE11を阻害する）は、DNAの二本鎖切断修復に不可欠な、ATMキナーゼによるG2/M期のDNA損傷チェックポイントの制御能力を破壊します。このチェックポイントが機能しなくなることで、がん細胞は致死的な遺伝子損傷を修復できなくなり、DNA損傷を引き起こす薬剤に対して脆弱になります。同様に、HNSCC細胞におけるNBS1の過剰な発現は、細胞の生存や増殖に関わるPI3K/AKT経路の活性化の増加と相関しており、これも細胞のアポトーシス（計画された細胞死）を抑制することで腫瘍の悪性化に寄与することが示されています。全体として、がん細胞は現代の化学療法や放射線療法に対する抵抗性を獲得するために、DNA損傷に応答したMRN複合体のシグナル伝達や修復能力に依存している可能性が考えられます。

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