NBS1

NBS1（ニブリン）の概要

NBS1はニブリンとしても知られるタンパク質であり、ヒトにおいてはNBN遺伝子によってその情報がコードされています。このタンパク質は、ゲノムにとって極めて重大な損傷であるDNA二本鎖切断（DSB）の修復において、中心的な役割を担っています。

機能とMRN複合体

NBS1は754個のアミノ酸から構成されており、DNA二本鎖切断の修復機構において中心的な働きを担う「MRN複合体」の必須構成要素として初めて同定されました。MRN複合体は、MRE11、RAD50、そしてNBS1の3つのタンパク質から成り立っています。この複合体は、細胞内でDNA二本鎖切断が発生すると、損傷部位を迅速に認識し、その場所へ移動して核内に凝集した構造（foci）を形成します。NBS1は、MRN複合体全体の活性を調節する機能を持っており、特に二本鎖切断の末端を適切に処理するプロセスに関与しています。

DNA二本鎖切断応答における役割

細胞がDNA二本鎖切断に遭遇した際、その応答は損傷のセンサー、実際の修復を担うエフェクター、そしてそれらを繋ぐシグナル伝達経路によって遂行されます。このシグナル伝達カスケードにおいて中心的な役割を果たすのがATMキナーゼであり、ATMは活性化されると、ヒストンH2AXやNBS1を含む下流の様々な基質をリン酸化します。NBS1は、FHA/BRCTドメインと呼ばれる領域を介してリン酸化されたH2AXと相互作用することで、効率的にDSB部位へ引き寄せられます。また、MRN複合体の他の構成要素であるMRE11とRAD50は、NBS1のC末端にあるMRE11結合ドメインとの相互作用を介して、細胞質から核内、そして最終的にDSB部位へと移動し、損傷箇所にMRN複合体としてのfociを形成します。

DNA二本鎖切断の発生源

DNA二本鎖切断は様々な要因によって発生します。生体内では、B細胞やT細胞が成熟する過程で起こるV(D)J組換えや、成熟B細胞のクラススイッチといった免疫系の発生・機能に不可欠な生理的なプロセスで意図的に誘導されます。これらの切断はリンパ系細胞の発生に深く関わっています。一方で、DSBは電離放射線や特定の化学物質などの外的な変異原への曝露によって、より高頻度に引き起こされることが知られています。

生殖への影響

NBN遺伝子に、機能不全を引き起こすヘテロ接合性の変異を二つ持つ成人姉妹の報告事例があります。この姉妹は放射線感受性、染色体不安定性、そして不妊といった症状を示しましたが、他の典型的なNBS患者に見られるような重度の発達上の欠陥は認められませんでした。これは、主に体細胞分裂と減数分裂の両方において、正確なDNA修復経路である相同組換えに欠陥が生じていることを示唆しています。NBS1の機能はマウスやシロイヌナズナといったモデル生物でも研究されており、NBS1に変異を持つマウスの細胞は放射線に敏感であり、雌マウスは卵形成の異常により不妊になることが報告されています。また、シロイヌナズナを用いた研究からは、NBS1が減数分裂の初期段階における遺伝子組換えに関与していることが明らかになっています。

がんにおけるNBS1の役割

NBS1は、マイクロホモロジー媒介末端結合（MMEJ）と呼ばれるDNA二本鎖切断修復経路にも関与しています。MMEJはエラーを生じやすい修復経路であり、NBS1はこの経路に必要な酵素の一つです。興味深いことに、NBS1は前立腺がん、肝臓がん、食道扁平上皮がん、非小細胞肺がん、頭頸部がん、口腔扁平上皮がんなど、多くのがん種で過剰に発現していることが報告されています。

一般的に、がん細胞ではDNA修復に関わる遺伝子の発現が低下している場合が多いです。生殖細胞系列におけるDNA修復遺伝子の機能欠損は、がんリスクを顕著に増加させることが知られています（遺伝性腫瘍症候群）。また、多くの散発性がんでも、DNA修復遺伝子がエピジェネティックな制御によって不活性化されていることが頻繁に観察されます。通常、DNA修復酵素の欠損は未修復のDNA損傷の蓄積を招き、これが複製エラーや変異を引き起こし、がんの発生につながると考えられています。しかし、NBS1の場合は異なっており、NBS1が関与するMMEJ経路がきわめて不正確なため、その「過剰な」発現がむしろゲノムの不安定性を高め、がんの発生に関与している可能性が示唆されています。

ヘルペスウイルスとの関連

NBS1は、ヒトヘルペスウイルス1型（HSV-1）のような一部のウイルスの感染サイクルにおいても重要な宿主因子として関与することが研究されています。特に霊長類においては、MRN複合体の構成要素の中でNBS1が最も高いレベルで種特異的な多様化を示しており、これがHSV-1の異なる霊長類宿主間での生活環の差異に影響を与えていることが示唆されています。研究からは、NBS1の構造的に無秩序な領域が、HSV-1の主要なウイルスエンコードタンパク質の一つであるICP0と直接相互作用することが示されています。一般的にウイルスは、宿主タンパク質の柔軟性の高い天然変性領域と相互作用して宿主の機能を乗っ取ることが多いですが、NBS1のディスオーダー領域における迅速な進化と増大は、ウイルス側がICP0との相互作用を介してNBS1の機能を乗っ取ることを阻害する方向への進化的な圧力がかかっていることを示唆しています。

HSV-1感染時には、NBS1はリン酸化を受けることが確認されています。HSV-1が細胞に感染すると、核内は再構成されて「replication compartment」と呼ばれるウイルスの複製と遺伝子発現が行われる場が形成されます。ウイルスの効率的な複製には、宿主のDNA修復や損傷応答に関わるタンパク質が利用されることがあります。HSV-1のタンパク質であるICP8（一本鎖DNA結合タンパク質）は、RAD50、MRE11、BRG1、DNA-PKcsなど、いくつかの宿主DNA修復タンパク質と相互作用することが知られています。また、ウイルスタンパク質UL12とICP8は、リコンビナーゼとして機能し、おそらく宿主の相同組換え因子と協調して、ウイルスのDNA複製に必要なコンカテマー形成を促進していると考えられています。HSV-1感染におけるMRN複合体およびATMシグナル経路の活性化は、HSV-1感染サイクルにおける相同組換えの重要性と一致します。これらの宿主タンパク質はMRN複合体をウイルスゲノム上に誘導し、相同組換えを促進すると同時に、ウイルスにとって不利となりうる非相同組換え経路を抑制している可能性があります。これは、UL12とMRN複合体との相互作用が、MRN複合体の機能をヘルペスウイルスにとって有利な方向に調節している可能性を示唆しています。

相互作用

NBS1は、前述のMRE11やRAD50、リン酸化 H2AX、HSV-1のICP0タンパク質など、複数の因子と相互作用することが様々な研究によって示されています。

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