RAD50

RAD50は、ヒトにおいてはRAD50遺伝子によって作られるタンパク質です。このタンパク質は、DNAに発生した重大な損傷である二本鎖切断を修復する仕組みにおいて、中心的な役割を果たします。

機能

RAD50タンパク質は、出芽酵母Saccharomyces cerevisiaeのRad50タンパク質と構造的・機能的に非常によく似ています。RAD50は細胞内で、MRE11およびNBS1（酵母ではそれぞれMre11、Xrs2と呼ばれるタンパク質）という別のタンパク質と強固に結合し、MRN複合体（酵母ではMRX複合体）と呼ばれる巨大な複合体を形成します。このMRN複合体が、DNAの二本鎖が切れてしまった場所にいち早く集まり、その損傷部位を認識して結合します。

MRN複合体は、DNA二本鎖切断の修復に用いられる主要な経路である「非相同末端結合 (NHEJ)」や「相同組換え (HR)」という複雑なプロセスを実行するために必要な、様々な酵素の働きを助けたり、損傷部位を適切に処理したりする能力を持っています。具体的には、DNAの端を整えたり、損傷部位を安定化させたりする機能に関わります。マウスを用いた研究では、Rad50タンパク質がないと細胞が正常に成長せず、生存も難しくなることが示されており、RAD50が生命活動にとって極めて重要なタンパク質であることが示唆されています。

構造

RAD50はSMC（Structural Maintenance of Chromosomes）タンパク質ファミリーに分類されます。SMCタンパク質の典型的な構造として、RAD50もまた、その中央部分に非常に長い螺旋状の構造であるコイルドコイルドメインを持っています。この長いコイルドコイルドメインは途中で折り返されており、その結果、N末端とC末端が互いに近づいて、球状のABC型ATPアーゼヘッドドメインを形成しています。

RAD50は、このヘッドドメインを介して、あるいはコイルドコイルドメインの反対側に位置する、亜鉛イオンを結合して二量体化を媒介する特殊なモチーフ（「zinc-hook」と呼ばれる）を介して、もう一つのRAD50分子と結合し、機能的な単位である二量体を形成します。原子間力顕微鏡を使った詳細な解析から、遊離した状態のMRN複合体では、RAD50二量体のzinc-hook同士が互いに結合し合って、閉じた環状構造を作っていることが明らかになっています。しかし、MRN複合体がDNA損傷部位に結合する際には、このzinc-hook同士の結合がほどかれ、DNA損傷末端を物理的に係留（つなぎ留める）するのに適した構造へと変化することが示唆されています。このような構造変化が、DNA修復プロセスの初期段階におけるDNA末端の捕捉や安定化に重要であると考えられています。

相互作用

RAD50タンパク質は、その機能を発揮するために、多くの他のタンパク質と協力しています。これまでに、RAD50が直接的または間接的に相互作用することが確認されている因子としては、以下のようなものが挙げられます。

BRCA1
MRE11A
NBN
RINT1
TERF2IP
TERF2

これらの相互作用は、DNA損傷応答や修復経路の様々なステップで、RAD50の働きを調節したり、他の因子と連携させたりするために重要です。

進化的祖先

RAD50タンパク質の研究は主に真核生物で行われてきましたが、その祖先を探る研究も進められています。興味深いことに、RAD50によく似たタンパク質（オルソログ）は、現在生きている古細菌の中にも保存されていることが分かっています。これらの古細菌におけるRAD50オルソログは、真核生物と同様に相同組換えによるDNA修復に関わっている可能性が高いと考えられています。例えば、非常に高い温度で生育する古細菌であるSulfolobus acidocaldariusでは、Rad50タンパク質がMre11 タンパク質と複合体を形成し、放射線照射によって引き起こされたDNA損傷の修復に活発に貢献していることが示されています。これらの進化に関する知見は、現在真核生物に見られるRAD50が、はるか昔の祖先である古細菌が持っていた、DNA損傷を相同組換えで修復する機能を持つタンパク質から進化してきたものである可能性を示唆しています。

疾患

ヒトにおいてRAD50遺伝子の機能が完全に失われると、RAD50欠損症というまれな遺伝性疾患を引き起こします。この疾患は常染色体劣性遺伝の形式をとります。RAD50欠損症の患者さんは、生まれつき小頭症や低身長といった身体的な特徴を示すことがあります。その臨床的な症状の多くは、ナイミーヘン染色体不安定症候群という別の疾患と非常に似ています。RAD50欠損症の患者さんから採取された細胞を調べると、放射線に対する感受性が異常に高まっていること、そしてDNAに切断が生じた際の修復応答がうまく機能しないことが確認されています。これは、RAD50タンパク質がDNA二本鎖切断の修復にいかに不可欠であるかを明確に示しています。

関連語句: MRN複合体, 相同組換え, ナイミーヘン染色体不安定症候群

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