P38分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ

p38 MAPキナーゼ

p38 MAPキナーゼ（p38 mitogen-activated protein kinases）は、細胞が様々な外部からの刺激やストレスに応答する際に中心的な役割を果たすタンパク質リン酸化酵素の一群です。分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（MAPキナーゼ）ファミリーに属し、細胞の生存、増殖、分化、そしてプログラムされた細胞死（アポトーシス）や自己消化（オートファジー）など、多様な細胞プロセスに関与しています。

このキナーゼ群は、サイトカイン、紫外線照射、熱ショック、浸透圧ショックといった多岐にわたるストレス刺激によって活性化されることが知られています。細胞がこれらの刺激に適切に応答し、恒常性を維持するためには、p38 MAPキナーゼ経路の機能が不可欠です。

p38 MAPキナーゼは、酵母においてサイトカインやストレス応答に関わるシグナル伝達を制御するHog1p MAPキナーゼの、哺乳類におけるオーソログ（機能的に対応する遺伝子）として同定されました。また、RKやCSBP（サイトカイニン特異的結合タンパク質）といった別名でも呼ばれることがあります。

アイソフォーム

哺乳類では、p38 MAPキナーゼには構造的に類似しているが機能や発現パターンが異なる4種類のアイソフォーム（分子種）が存在します。これらはそれぞれ、p38-α（MAPK14）、p38-β（MAPK11）、p38-γ（MAPK12またはERK6）、そしてp38-δ（MAPK13またはSAPK4）と呼ばれています。これらの異なるアイソフォームが存在することで、p38経路は多様な細胞種や状況下で特定の応答を仲介することが可能となっています。

活性化とシグナル伝達

p38 MAPキナーゼは、SAPK/JNK経路と同様に、浸透圧ショック、炎症性サイトカイン、リポ多糖（LPS）、紫外線、特定の成長因子を含む、幅広い細胞ストレスや刺激によって活性化されます。この活性化は、主に上流のMAPキナーゼキナーゼ（MKK）、具体的にはMKK3やSEK（MKK4/MAP2K4）によって媒介されます。これらのキナーゼは、p38 MAPキナーゼ分子内の特定のスレオニン残基（Thr-180）とチロシン残基（Tyr-182）をリン酸化することで、p38 MAPキナーゼを触媒的に活性な状態へと変換します。

活性化されたp38 MAPキナーゼは、さらに下流の様々な標的分子をリン酸化することで、細胞応答を増幅・伝達します。これまでに、MAPKAPキナーゼ2のような別のタンパク質キナーゼ、転写因子であるATF2、Mac、MEF2などをリン酸化し、その機能を制御することが報告されています。また、TTP（Tristetraprolin）のようなmRNAの安定性に関わる転写後制御因子もp38のリン酸化標的となることが知られており、遺伝子発現の様々な段階に影響を与えます。

阻害剤と臨床応用

p38 MAPキナーゼ経路は、特に炎症反応や自己免疫疾患において中心的な役割を果たすため、これらの疾患に対する新しい治療薬開発の重要な標的となっています。p38 MAPキナーゼの活性を特異的に阻害する薬剤（p38阻害剤）の開発が進められています。例えば、パマピモド（pamapimod）のような薬剤が、自己免疫疾患や様々な炎症プロセスに対する治療効果の可能性を探る目的で研究されています。

いくつかのp38阻害剤は、すでに臨床試験段階に進んでいます。慢性閉塞性肺疾患（COPD）を対象としたPH-797804や、関節リウマチなどの炎症性疾患に対する可能性が研究されているBIRB 796、VX-702、SB 239063、SB202190、SCIO 469、BMS 582949といった化合物が知られています。これらの阻害剤は、p38 MAPキナーゼの活性を抑制することで、過剰な炎症反応を抑え、疾患の進行を遅らせることが期待されています。p38阻害剤の研究開発は、炎症性疾患の新しい治療戦略として現在も活発に進められています。

もう一度検索