P63

p63とは

p63は、ヒトにおいてTP63遺伝子の指示に基づいて合成されるタンパク質です。このTP63遺伝子は、がん抑制遺伝子として知られるp53の発見から約20年後に見出されました。p53遺伝子、そして後に発見されたp73遺伝子とともに、p63遺伝子は構造的な類似性を持つ遺伝子ファミリーであるp53ファミリーを構成しています。これらの遺伝子の進化的な関係を分析する系統学的な研究からは、p53ファミリーの起源としてp63が最も古くから存在し、そこからp53とp73が分かれて進化した可能性が示唆されています。

主要な機能

p63は、標的となる遺伝子の発現を調節する転写因子として機能します。特に、生物の発生過程において重要な役割を担っており、p63を欠損させたマウスでは、四肢の形成不全のほか、歯や乳腺など、胎児期に間葉系組織と上皮系組織が互いに影響し合って発生する多くの組織において欠損が見られます。

TP63遺伝子からは、異なるプロモーターの選択によって主に2種類のタンパク質、すなわちTAp63とΔNp63が産生されます。ΔNp63は皮膚の発生や、成体の組織における幹細胞および前駆細胞の活動を制御するなど、多岐にわたる機能に関与しています。一方、TAp63の機能は、主に細胞のプログラムされた死であるアポトーシスに関連しており、特に卵巣における卵母細胞の遺伝的な健康状態を維持するために働くことが明らかになっています。また、TAp63は心臓の発生や、細胞や個体の早期老化にも寄与していることが示唆されています。

さらに、p63は、細胞膜タンパク質であるPERPという分子の転写を活性化する役割を担っており、マウスにおいては正常な皮膚の発生にPERPの存在が不可欠です。ヒトのがん細胞においても、p63はp53と協力してPERPの発現調節に関与しています。

卵母細胞の品質管理

生殖細胞である卵母細胞には、細胞分裂時に染色体が正しく配置されなかったり、修復が不可能なレベルで染色体に損傷が生じたりした細胞を選別し、アポトーシスによって排除する独自の品質管理システムが備わっています。この重要な監視機構は、線虫やハエからヒトに至るまで多くの生物種で共通して見られ、p53ファミリーのタンパク質、特に脊椎動物ではp63がその中心的な役割を担っています。減数分裂の過程で、相同染色体の間でDNAが組み換えられる際に発生する二本鎖切断が適切に修復されない卵母細胞は、p63の働きを介したアポトーシスによって取り除かれます。

疾患との関連

TP63遺伝子には、先天性の疾患を引き起こす原因となる少なくとも42種類以上の変異が確認されています。これらのTP63遺伝子変異は、特に口唇口蓋裂を特徴とするいくつかの奇形症候群の原因となります。具体的には、AEC症候群（ankyloblepharon-ectodermal defects-cleft lip/palate syndrome）、ADULT症候群（acro-dermal-ungual-lacrimal-tooth syndrome）、EEC症候群3型（ectrodactyly-ectodermal dysplasia-cleft lip/palate syndrome 3）、四肢-乳房症候群（limb-mammary syndrome）、そして症候群を伴わない口唇裂・口蓋裂の一部（非症候群性口唇裂口蓋裂8型）などが、TP63遺伝子の異常と関連しています。近年では、EEC症候群患者由来の人工多能性幹細胞（iPS細胞）を用いた研究により、TP63変異によって引き起こされる上皮細胞への分化異常が、特定の低分子化合物によって部分的に回復する可能性が示されており、将来的な治療法開発への期待が寄せられています。

分子レベルの作用機構

転写因子p63は、皮膚などを構成する上皮細胞の中でも特にケラチノサイトの増殖や分化を制御する重要な因子です。近年の研究では、TP63遺伝子のDNA結合領域にヘテロ接合型の変異を持つEEC症候群患者から採取した皮膚ケラチノサイトをモデルとして、p63変異がゲノム全体の遺伝子発現や調節機構にどのような影響を与えるかが詳細に解析されています。この研究から、p63に変異を持つケラチノサイトでは、上皮細胞としての特性を示す遺伝子の発現が低下し、本来上皮細胞では発現しないはずの遺伝子が増加するなど、上皮細胞のアイデンティティが損なわれていることが明らかになりました。さらに、ゲノム全体にわたってp63の結合する領域や、遺伝子発現を促進する活発なエンハンサー領域が失われていることが観察されました。

また、複数のオミクス解析を組み合わせた研究により、p63とCTCFという別のタンパク質が協調して行うDNAループ形成機能の調節異常が、これらの疾患における新たな病態メカニズムとして提唱されています。上皮ケラチノサイトにおいて、上皮関連遺伝子の一部は、CTCFによって形成されるクロマチン構造内の制御性クロマチンハブと呼ばれる領域に局在しています。これらのハブは、複数の連結したDNAループを含んでおり、その形成にはCTCFの安定した結合に加え、遺伝子の転写活性を誘導するためにp63のような細胞種特異的な転写因子の結合が必要であることが示されています。この研究で提案されているモデルでは、遺伝子の転写が活発に行われるためのDNAループ構造を形成する上で、p63が極めて重要な役割を果たしている可能性が示唆されています。

診断への応用

p63タンパク質に対する免疫染色法は、病理診断においていくつかの種類のがんを鑑別するのに役立ちます。例えば、頭頸部の扁平上皮癌や、前立腺癌と正常な前立腺組織を見分ける際に有用です。正常な前立腺の組織では、基底細胞の核がp63に対する抗体で染色されますが、前立腺癌は通常、基底細胞を失っているため染色されません。また、p63は肺がんの診断においても用いられ、低分化な扁平上皮癌を、小細胞癌や腺癌といった他のタイプの肺がんから鑑別する際に有用です。低分化扁平上皮癌では抗p63抗体によって強く染色されますが、小細胞癌や腺癌は通常染色されないため、区別が可能です。なお、筋分化を示している細胞では、p63が細胞質に局在して染色されることが観察されています。

その他の知見

p63はHNRNPABと呼ばれるタンパク質と相互作用することが報告されています。また、エンハンサー領域を介してIRF6という別の遺伝子の転写を活性化する機能も持っています。

p63の発現量は、miR-203という小さなRNA分子によって調節されていることが示されています。さらに、p63タンパク質自体の安定性や機能は、USP28というタンパク質によっても制御されているという研究結果が得られています。

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