SIGLEC
シアル酸結合免疫グロブリン-タイプレクチン、通称Siglec（シグレック）は、細胞表面に存在するタンパク質ファミリーです。特に、免疫系の細胞の表面に多く見られるI型レクチンに分類されます。その最大の特徴は、細胞表面や糖鎖の一部として存在するシアル酸という糖分子に特異的に結合することです。哺乳類には現在までに14種類のSiglecが存在することが明らかになっており、これらの分子は細胞間の認識や接着、さらには細胞内のシグナル伝達といった、生体の様々な生命現象において重要な役割を果たしています。その機能は、細胞表面における特定の受容体とリガンドとの相互作用によって媒介されます。
Siglecファミリーの探求は、マクロファージ表面のSialoadhesin（Siglec-1/CD169）と呼ばれるレクチン様接着タンパク質の発見から始まりました。これとほぼ同時期に、アジット・ヴァーキ（Ajit Varki）らの研究グループは、B細胞の表面に存在するCD22（Siglec-2）がシアル酸を直接認識し結合することを示しました。その後、クロッカー（Crocker）らの研究者たちがSialoadhesinの遺伝子を単離・解析した結果、SialoadhesinがCD22、CD33（Siglec-3）、そしてミエリン関連糖タンパク質（MAG/Siglec-4）と構造的に類似していることが判明し、これらを包含するファミリーの概念が生まれました。ヴァーキは、これらの分子がシアル酸に結合するI型レクチンであり、免疫グロブリン様ドメインを持つことから「Siglec」という名称を提唱。この名称は広く定着しました。ヒトではCD33に類似した複数のSiglec（Siglec-5からSiglec-12）が存在し、これらはまとめて「CD33関連Siglecs」と呼ばれます。Sialoadhesin、CD22、MAG、Siglec-15などはヒトとマウスの間で構造がよく保存されています。Siglec-8とSiglec-9はマウスやラットにそれぞれSiglec-FやSiglec-Eといった名称のホモログ（相同分子）を持ちます。ナンバリングは多様性の大きいヒトタンパク質に基づいています。
Siglecファミリーの中心的な機能は、シアル酸を含む様々な糖鎖構造に結合することです。この受容体と糖鎖リガンドとの特異的な結合は、細胞間の接着や認識、あるいは細胞内へのシグナル伝達の開始点として機能します。Siglecの機能発現は、それぞれの分子がどの細胞種にどれだけ存在しているかによって厳密に制御されています。例えば、MAGは主に神経系の構成要素である希突起膠細胞やシュワン細胞に限定的に発現しているのに対し、Sialoadhesinはもっぱらマクロファージの表面に見られます。多くのSiglec分子は、細胞外に突き出す領域が比較的短いため、自身が存在する細胞表面上のシアル酸を含む糖鎖（これを「cis-リガンド」と呼びます）と結合する傾向があります。これは、哺乳類の細胞表面がシアル酸に豊富に覆われているにもかかわらず、不要な細胞同士の接着を防ぐ生理的役割を持つと考えられます。Siglecの多くは、他の細胞への結合ではなく、自己細胞上の糖鎖認識に特化しているのです。ただし、Sialoadhesinのように細胞外領域に多くの免疫グロブリン様ドメインを持つ非常に長い構造をしており、他の細胞の表面にあるシアル酸を含む糖鎖（これを「trans-リガンド」と呼びます）と結合する例外も存在します。MAGもまた、trans-リガンドと相互作用することが実験的に示されています。
多くのSiglec分子は、細胞膜を貫通して細胞内に伸びる領域に、ITIM（Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibition Motif：免疫受容抑制性チロシンモチーフ）と呼ばれる特徴的な配列を持っています。このITIMモチーフは、主に免疫細胞の過剰な活性化を抑制するブレーキ役として機能します。Siglecが細胞外のリガンド（特にシアル酸を含む糖鎖）に結合すると、細胞内のITIM領域に、SHP（Src相同性領域2ドメイン含有フォスファターゼ）のような、細胞内のリン酸化状態を解除する（脱リン酸化する）抑制性タンパク質が引き寄せられます。これは、リガンド結合によってまずITIMに含まれるチロシン残基が特定のキナーゼによってリン酸化され、このリン酸化部位がSHPのようにSH2ドメインと呼ばれる特定の構造を持つタンパク質にとっての結合足場となるためです。結合したSHPなどのフォスファターゼは、細胞質内の様々なタンパク質を脱リン酸化し、活性化シグナル伝達経路を阻害することで、細胞応答を抑制的に調節します。
Siglecファミリーは、シアル酸結合という共通の特性を持ちながらも、その発現パターン、細胞外ドメインの構造、そして細胞内シグナル伝達機構において多様性を示します。これらの分子は、自己・非自己の認識、細胞間コミュニケーション、免疫応答の調節など、生体内で多岐にわたる重要な機能に関与しており、現在も活発な研究が進められています。
歴史的背景
Siglecファミリーの探求は、マクロファージ表面のSialoadhesin（Siglec-1/CD169）と呼ばれるレクチン様接着タンパク質の発見から始まりました。これとほぼ同時期に、アジット・ヴァーキ（Ajit Varki）らの研究グループは、B細胞の表面に存在するCD22（Siglec-2）がシアル酸を直接認識し結合することを示しました。その後、クロッカー（Crocker）らの研究者たちがSialoadhesinの遺伝子を単離・解析した結果、SialoadhesinがCD22、CD33（Siglec-3）、そしてミエリン関連糖タンパク質（MAG/Siglec-4）と構造的に類似していることが判明し、これらを包含するファミリーの概念が生まれました。ヴァーキは、これらの分子がシアル酸に結合するI型レクチンであり、免疫グロブリン様ドメインを持つことから「Siglec」という名称を提唱。この名称は広く定着しました。ヒトではCD33に類似した複数のSiglec（Siglec-5からSiglec-12）が存在し、これらはまとめて「CD33関連Siglecs」と呼ばれます。Sialoadhesin、CD22、MAG、Siglec-15などはヒトとマウスの間で構造がよく保存されています。Siglec-8とSiglec-9はマウスやラットにそれぞれSiglec-FやSiglec-Eといった名称のホモログ（相同分子）を持ちます。ナンバリングは多様性の大きいヒトタンパク質に基づいています。
機能の多様性
Siglecファミリーの中心的な機能は、シアル酸を含む様々な糖鎖構造に結合することです。この受容体と糖鎖リガンドとの特異的な結合は、細胞間の接着や認識、あるいは細胞内へのシグナル伝達の開始点として機能します。Siglecの機能発現は、それぞれの分子がどの細胞種にどれだけ存在しているかによって厳密に制御されています。例えば、MAGは主に神経系の構成要素である希突起膠細胞やシュワン細胞に限定的に発現しているのに対し、Sialoadhesinはもっぱらマクロファージの表面に見られます。多くのSiglec分子は、細胞外に突き出す領域が比較的短いため、自身が存在する細胞表面上のシアル酸を含む糖鎖（これを「cis-リガンド」と呼びます）と結合する傾向があります。これは、哺乳類の細胞表面がシアル酸に豊富に覆われているにもかかわらず、不要な細胞同士の接着を防ぐ生理的役割を持つと考えられます。Siglecの多くは、他の細胞への結合ではなく、自己細胞上の糖鎖認識に特化しているのです。ただし、Sialoadhesinのように細胞外領域に多くの免疫グロブリン様ドメインを持つ非常に長い構造をしており、他の細胞の表面にあるシアル酸を含む糖鎖（これを「trans-リガンド」と呼びます）と結合する例外も存在します。MAGもまた、trans-リガンドと相互作用することが実験的に示されています。
シグナル伝達
多くのSiglec分子は、細胞膜を貫通して細胞内に伸びる領域に、ITIM（Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibition Motif：免疫受容抑制性チロシンモチーフ）と呼ばれる特徴的な配列を持っています。このITIMモチーフは、主に免疫細胞の過剰な活性化を抑制するブレーキ役として機能します。Siglecが細胞外のリガンド（特にシアル酸を含む糖鎖）に結合すると、細胞内のITIM領域に、SHP（Src相同性領域2ドメイン含有フォスファターゼ）のような、細胞内のリン酸化状態を解除する（脱リン酸化する）抑制性タンパク質が引き寄せられます。これは、リガンド結合によってまずITIMに含まれるチロシン残基が特定のキナーゼによってリン酸化され、このリン酸化部位がSHPのようにSH2ドメインと呼ばれる特定の構造を持つタンパク質にとっての結合足場となるためです。結合したSHPなどのフォスファターゼは、細胞質内の様々なタンパク質を脱リン酸化し、活性化シグナル伝達経路を阻害することで、細胞応答を抑制的に調節します。
まとめ
Siglecファミリーは、シアル酸結合という共通の特性を持ちながらも、その発現パターン、細胞外ドメインの構造、そして細胞内シグナル伝達機構において多様性を示します。これらの分子は、自己・非自己の認識、細胞間コミュニケーション、免疫応答の調節など、生体内で多岐にわたる重要な機能に関与しており、現在も活発な研究が進められています。
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