SRタンパク質

SRタンパク質（SR protein）は、真核生物において遺伝子発現の重要な過程であるRNAスプライシングをはじめ、様々なRNA代謝機能に深く関与する保存性の高いタンパク質群です。その名称は、セリン（S）とアルギニン（R）というアミノ酸残基が繰り返される独特なドメインを持つことに由来します。

構造と特徴

SRタンパク質は一般的に200から600アミノ酸から成り、主に二つの機能的な領域を備えています。一つはRNA認識モチーフ（RRM）領域で、これはRNAに結合する役割を担います。もう一つはRSドメインと呼ばれる領域で、その名の通りセリンとアルギニンが豊富で、タンパク質間の相互作用や細胞内での局在制御に重要な働きをします。RSドメインは柔軟な構造を持つ天然変性領域と考えられており、特にセリン残基のリン酸化状態によってその機能が大きく変化します。SRタンパク質は細胞質にも存在しますが、大部分は細胞核に集中しており、核スペックルと呼ばれる構造体に多く見られます。

発見の経緯

SRタンパク質は1990年代初頭、ショウジョウバエと両生類の卵母細胞を用いた研究から独立して発見されました。特定のモノクローナル抗体を用いた解析により、これらのタンパク質が同定され、その後の研究でヒトを含む多くの後生動物に広く存在することが明らかになりました。単細胞生物には見られないことから、複雑な多細胞生物の遺伝子発現調節に特化した機能を持つと考えられています。

多様な機能

SRタンパク質は、その名の由来であるスプライシングのみならず、細胞内の様々なRNA関連プロセスで重要な役割を担っています。

RNAスプライシング: pre-mRNAから非翻訳領域であるイントロンを除去し、翻訳領域であるエクソンを連結する過程です。SRタンパク質は、構成的スプライシングはもちろん、一つの遺伝子から複数のタンパク質を生み出す選択的スプライシングにおいて中心的な役割を果たします。新生pre-mRNAに結合し、スプライソソームと呼ばれる巨大な分子複合体の形成を促進します。特に選択的スプライシングでは、エクソンやイントロン上の特定の配列（エンハンサーやサイレンサー）を認識し、スプライス部位の選択を誘導します。hnRNPタンパク質群とはしばしば拮抗的に働き、両者の細胞内濃度バランスが特定のエクソンの組み込み・排除パターンを決定します。

mRNA核外輸送: スプライシングが完了したmRNAを核から細胞質へ輸送するプロセスにも寄与します。一部のSRタンパク質は「シャトリングSRタンパク質」と呼ばれ、mRNAに結合したまま核外輸送因子と連携して細胞質へ移動します。この輸送能力はRSドメインの脱リン酸化状態などによって制御されます。

ゲノム安定性の維持: 遺伝子転写中に、新生RNA鎖が鋳型DNAに再び結合してできるRループ構造は、ゲノムの不安定化や複製阻害の原因となります。SRタンパク質は新生RNAに速やかに結合することで、Rループ形成を防ぎ、ゲノムの完全性維持に貢献します。また、DNAのねじれを解消するトポイソメラーゼIとも相互作用することが知られています。

ナンセンス変異依存mRNA分解 (NMD) の制御: NMDは、翻訳終止コドン（ナンセンスコドン）を含む異常なmRNAを分解する品質管理機構です。SRタンパク質は、選択的スプライシングを通じてNMDの標的となるコドンを含むエクソンをmRNAに組み込むことを調節することで、特定のmRNAの細胞内濃度を制御します。自身の遺伝子発現もNMDを介して自己調節している例があります。

翻訳調節: mRNAからタンパク質への翻訳効率にも影響を与えます。mTOR経路やポリソームといった翻訳関連の分子複合体と連携し、翻訳開始や伸長を促進することが報告されています。

疾患との関連

SRタンパク質の多様な機能は細胞の正常な営みに不可欠であり、その機能や発現の異常は様々な病態に関与します。特に、選択的スプライシングの異常は多くの遺伝性疾患やがんの原因となり得ます。

がん: 多くのがん種で特定のSRタンパク質（例: SF2/ASF, SC35）の発現増加が報告されており、これらががん細胞の増殖や生存、転移を促進する遺伝子のスプライシングパターンを変化させることが示されています。一部のSRタンパク質をコードする遺伝子は、がん原遺伝子として機能することも知られています。

HIV感染: HIV-1ウイルスは自身の遺伝子発現に宿主細胞のSRタンパク質を利用しており、ウイルスの複製に不可欠なスプライシングパターンを誘導します。HIV感染細胞では特定のSRタンパク質濃度が変化することも知られ、SRタンパク質はHIV治療の新たな標的としても研究されています。

脊髄性筋萎縮症 (SMA): この神経筋疾患は、SMN1遺伝子の変異によりSMNタンパク質の機能が低下することで起こります。SMN1遺伝子には選択的スプライシングによってエクソン7がスキップされるバリアントが存在し、これは機能的なSMNタンパク質を減らします。SRタンパク質とhnRNPのバランスの変化が、このエクソン7のスキッピングを促進することが、SMAの発症メカニズムの一つと考えられています。

これらの例からもわかるように、SRタンパク質は細胞機能の根幹をなす遺伝子発現制御において多面的な役割を担っており、その詳細なメカニズムの理解は、様々な疾患の病態解明や治療法開発において極めて重要です。

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