Β-セクレターゼ1

β-セクレターゼ1 (BACE1)

β-セクレターゼ1 (beta-secretase 1, BACE1) は、beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1、memapsin-2、aspartyl protease 2など、いくつかの別名を持つアスパラギン酸プロテアーゼです。ヒトにおいては、BACE1遺伝子によってコードされています。この酵素は膜貫通型のタンパク質であり、その細胞外領域にある活性部位には2つのアスパラギン酸残基が存在します。単独ではなく、二量体として機能する可能性も指摘されています。BACE1は、特に末梢神経系のミエリン鞘の形成に重要な役割を担っています。

アルツハイマー病における役割

アルツハイマー病患者の脳に見られる特徴的な病変であるアミロイド斑は、主に40または42アミノ酸からなるアミロイドβ (Aβ) ペプチドの凝集によって形成されます。このAβは、アミロイド前駆体タンパク質 (APP) が特定の経路で段階的に切断されることによって生成されます。Aβ生成の最初のステップを担うのがBACE1です。BACE1はAPPの細胞外ドメインを切断し、可溶性の細胞外断片と、細胞膜に結合したC99と呼ばれる断片を生じさせます。続いて、別の酵素複合体であるγ-セクレターゼがC99の膜貫通ドメインを切断することで、APPの細胞内ドメインが遊離するとともに、Aβが産生されます。γ-セクレターゼはBACE1よりも細胞膜に近い位置を切断するため、異なる長さのAβ断片が切り出されます。

一方、APPはBACE1ではなくα-セクレターゼによって切断される代替経路も存在します。このα-セクレターゼによる切断は、Aβの中央部分を切断するため、その後にγ-セクレターゼが作用してもAβは生成されず、Aβの生成が抑制されます。

アルツハイマー病には、比較的まれで早期に発症する家族性の形態と、大半を占める晩期発症型の孤発性の形態があります。家族性アルツハイマー病の原因遺伝子としてAPPやγ-セクレターゼの構成要素であるプレセニリンに変異が見られますが、BACE1遺伝子自体に家族性アルツハイマー病の直接の原因となる変異は知られていません。しかし、孤発性アルツハイマー病の患者では、BACE1の発現レベルが増加していることが報告されています。また、APP遺伝子に特定の単一アミノ酸変異があると、BACE1によるAPPの切断効率が低下し、結果としてAβ産生が減少し、アルツハイマー病を含む認知機能低下のリスクが低減することが示されています。

BACE阻害剤の開発と臨床試験

BACE1がAβ生成の最初の律速段階を担うことから、この酵素の働きを薬剤によって選択的に阻害できれば、Aβの形成を抑制し、アルツハイマー病の進行を遅らせる、あるいは停止させることが可能になると考えられました（これは「アミロイド仮説」に基づいています）。このため、BACE1はアルツハイマー病治療薬開発における主要な標的の一つとなり、複数の製薬企業によってBACE阻害剤の開発が進められました。

初期の開発段階からいくつかの化合物が臨床試験に進みました。例えば、CoMentis社のCTS-21166は2008年に第I相試験の結果が報告されています。メルク社はベルベセスタット (MK-8931) を開発し、2012年に第I相試験の結果を報告後、同年12月には第II/III相試験を開始しました。しかし、2017年2月には、軽度から中等度のアルツハイマー病患者を対象とした後期の治験において、第三者専門委員会による効果の評価に基づき、試験が中止されました。この約3ヶ月前には、イーライリリー社のアミロイド抗体薬ソラネズマブの治験失敗も発表されており、BACE阻害剤への期待にも影響を与えました。

アストラゼネカとイーライリリー社はラナベセスタット (AZD3293) の共同開発を進め、2014年後半に第II/III相試験を開始しましたが、良好な結果が得られず、予定よりも早く2018年に中止されています。イーライリリー社は別のBACE1阻害剤であるLY2886721の開発も行っていました。2012年の学会で発表された第I相試験データでは、2週間の投与でBACE1活性が抑制され、脳脊髄液中のAβ42量が大幅に減少したことが示されました。しかし、2013年には、第II相試験に参加した患者の一部に肝機能の異常が見られたため、試験が中止されたことが報告されました。この毒性については、BACE1自体の阻害によるものではなく、薬剤の他の標的への影響（オフターゲット効果）である可能性が考えられています。

安全性と潜在的な副作用

BACE1は脳機能だけでなく、末梢神経のミエリン鞘形成など、他の生理機能にも関与しています。マウスを用いた研究では、BACEプロテアーゼ、特にBACE1が筋紡錘の正常な機能に必要であることが示唆されています。この結果は、アルツハイマー病治療薬として開発されているBACE1阻害剤が、運動機能の調節異常に関連した副作用を引き起こす可能性を示唆しています。一方で、BACE1遺伝子を欠損させたノックアウトマウスが比較的健康であるという報告もあり、BACE1阻害による副作用のメカニズムや影響については、さらなる研究が必要です。

その他の関連

マラリア原虫が持つ、将来的な抗マラリア薬の標的候補となっている病原性アスパラギン酸プロテアーゼであるプラスメプシンは、BACE1と遠縁の関連性があることが知られています。

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