アミロイドβ

アミロイドβ (Amyloid beta, Aβ)

アミロイドβ（Aβ）は、アルツハイマー病を患う人々の脳に蓄積するアミロイド斑と呼ばれる特徴的な沈着物の主要な構成要素をなすペプチドです。 typically 36から43個のアミノ酸で構成され、このペプチドの異常な挙動がアルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患の病態に深く関与していると考えられています。

生成と性質

Aβは、アミロイド前駆体タンパク質（APP）と呼ばれるより大きなタンパク質が、β-セクレターゼおよびγ-セクレターゼという2つの酵素によって段階的に切断されることで生成されます。γ-セクレターゼによる切断位置の多様性により、Aβ40やAβ42など、長さの異なる様々な分子種（アイソフォーム）が生じます。通常、Aβ40がより多く産生されますが、Aβ42はより疎水性が高く、凝集しやすい性質を持つため、アルツハイマー病の病態との関連性が特に注目されています。

Aβ分子は自己凝集する傾向が強く、溶液中では可溶性のオリゴマーと呼ばれる小さな凝集体を形成します。さらに凝集が進むと、アミロイド線維という規則的な構造を持つ線維状の凝集体となり、これが積み重なって脳内にアミロイド斑を形成します。近年の研究では、特に特定の構造を取ったミスフォールドAβオリゴマーが、周囲の正常なAβ分子の構造異常を誘発し、プリオンのような伝播能を持つ可能性が示唆されています。このようなオリゴマー形態のAβは神経細胞に対して強い毒性を示すことがわかっています。また、アルツハイマー病の病態に関わる別のタンパク質であるタウも同様の凝集性を持つことが知られており、Aβのミスフォールドがタウタンパク質の異常な凝集を引き起こすという相互作用も報告されています。

生体内での役割と代謝

Aβの正常な生理的機能については、まだ十分に解明されていません。動物実験の一部では、Aβが存在しなくても明らかな生理機能の障害は見られないことが示されています。しかしながら、他の研究からは、キナーゼ活性化、酸化ストレスからの保護、コレステロール輸送の調節、転写因子としての機能、抗菌活性など、多様な生理作用を持つ可能性が示唆されており、その役割は多面的であると考えられます。

脳内では、グリンパティック系と呼ばれるシステムが代謝老廃物、特にAβなどの不要な物質のクリアランスを担っています。このシステムは睡眠中に効率が高まることが知られていますが、アルツハイマー病におけるAβクリアランスにおけるこの経路の重要性については、さらなる詳細な研究が求められています。

疾患との関連

Aβの異常な蓄積は、アルツハイマー病の主要な特徴である細胞外の沈着物、すなわちアミロイド斑の形成を引き起こします。同様のAβを含む沈着物は、レビー小体病や封入体筋炎などの他の神経変性疾患や、脳血管壁にアミロイドが沈着する脳アミロイド血管症でも見られます。

アルツハイマー病

アルツハイマー病の病態において、アミロイド斑そのものよりも、可溶性のAβオリゴマーが重要な病原因子である可能性が多くの研究で指摘されています。一般的にAβオリゴマーは最も神経毒性が高い形態と考えられており、例えばイオンチャネル仮説では、オリゴマーが細胞膜に異常なイオンチャネルを形成し、細胞内へのカルシウムイオンの過剰な流入を引き起こすことで神経細胞の機能障害やアポトーシス（細胞死）を誘導すると考えられています。計算機シミュレーション研究でも、膜内でのオリゴマー形成とそのチャネル様構造が示唆されています。

Aβがアルツハイマー病の病理に中心的な役割を果たすという概念は、遺伝学的、細胞生物学的、生化学的、そして動物モデルを用いた様々な研究によって強く支持されています。孤発性アルツハイマー病患者の脳ではAβレベルの上昇が認められ、脳実質や血管へのAβの蓄積が神経毒性や血管障害に関与します。ただし、中枢神経系でのAβの蓄積がどのように始まり、細胞の病変につながるかという詳細はまだ完全には解明されていません。Aβオリゴマーが脳内のインスリン受容体とインスリンが結合する際に競合し、脳のグルコース代謝を障害することでアルツハイマー病の症状の一部を引き起こすという可能性も示されています。

Aβの産生に関わる遺伝子の変異も、アルツハイマー病、特に早期発症型の遺伝性アルツハイマー病の原因となることが知られています。例えば、APP遺伝子の常染色体優性変異は遺伝性アルツハイマー病を引き起こしますが、これはAPPプロセシングの変化、特にAβ42の産生増加に起因すると考えられています。また、APP遺伝子が21番染色体にあるため、21番染色体が3本あるダウン症候群の成人ではAPPが過剰に発現し、結果としてAβが早期に蓄積しやすく、高い確率でアルツハイマー病を発症します。

その他の疾患との関連

Aβががんの発生や進行に関与する可能性も研究されていますが、これまでのところ、決定的な結論は得られていません。一部の研究では、特定のがん（特に肝がん）でAβレベルの上昇との関連が示唆されていますが、この関連性の方向性は不明なままです。乳がん細胞株ではAPPの発現上昇が報告されています。

検出と測定

脳内のAβ蓄積を評価することは、アルツハイマー病の診断や病態進行のモニタリング、治療効果判定において重要です。生きた患者の脳内のアミロイド斑を画像化するためには、Aβに選択的に結合するトレーサー（例：ピッツバーグ化合物B）を用いたPET検査が広く利用されています。死後脳組織や生検サンプルでは、免疫染色によりAβの分布や量を調べたり、ELISAのような高感度の免疫測定法でAβ濃度を定量したりします。ナノスケールでのAβ凝集状態の観察には原子間力顕微鏡が、凝集初期段階の動態解析には二面偏波式干渉法などが用いられます。近年、血液中のAβレベルを測定する手法も開発が進んでおり、非侵襲的な診断バイオマーカーとしての可能性が探られています。

治療戦略

Aβの生成、凝集、蓄積、または毒性を標的とした様々な治療アプローチがアルツハイマー病治療薬の候補として研究開発されています。

酵素阻害剤: β-セクレターゼやγ-セクレターゼといった、Aβを産生する酵素の働きを抑制することで、Aβの生成を減らそうとする戦略です。これらの酵素はAPP以外にも重要な生体内機能を持つため、選択性が課題となり、臨床試験で副作用が報告されています。
免疫療法: 免疫系を利用してAβの凝集を防いだり、脳内のアミロイドを除去したりするアプローチです。Aβに対する抗体を投与する受動免疫療法が中心的に研究されており、アデュカヌマブなど複数の抗体が評価されています。これらの抗体は脳内のアミロイド量を減少させることが示されていますが、認知機能への効果については今後のさらなる検証が必要です。
抗凝集薬剤: Aβ分子が凝集して毒性の高いオリゴマーや線維を形成する過程を直接的に阻害する薬剤です。Aβに結合して凝集を抑えたり、既存の凝集体を分解したりする作用を持つ物質が探索されています。
その他のアプローチ: コレステロール低下薬がアルツハイマー病リスクを低減する可能性や、アルギナーゼ阻害剤であるノルバリン、あるいはエルゴチオネインといった物質がAβの蓄積を抑制したり神経を保護したりする可能性も示唆されており、多様なメカニズムに基づいた研究が進められています。

Aβはアルツハイマー病病態の中心にあると考えられていますが、その複雑な生物学的な側面や、効果的かつ安全な治療法開発に向けた研究は現在も続けられています。

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