タウタンパク質

タウタンパク質は、微小管を安定化させる働きを持つタンパク質です。主に中枢神経系の神経細胞に存在し、微小管の安定性調節、シグナル伝達、微小管を介した輸送など、様々な機能に関与しています。しかし、タウタンパク質の機能異常は、アルツハイマー病をはじめとする様々な神経変性疾患の発症に関わることが知られています。

機能

タウタンパク質の主要な機能は、軸索の微小管の安定性を調節することです。微小管は細胞の骨格を構成する要素であり、軸索内での物質輸送に重要な役割を果たします。タウタンパク質は、チューブリンと相互作用することで微小管を安定化し、その重合を促進します。また、タウタンパク質はシグナル伝達タンパク質のリクルートや、微小管を介した輸送の調節にも関与しています。

遺伝学

タウタンパク質は、MAPT遺伝子によってコードされています。MAPT遺伝子は選択的スプライシングにより、複数のアイソフォームを生成します。これらのアイソフォームは、N末端の挿入の数やC末端の反復配列の数によって区別されます。MAPT遺伝子にはH1とH2という2つのハプログループが存在し、H1ハプログループはアルツハイマー病などの認知症のリスク増加と関連があることが示唆されています。

構造

タウタンパク質には、結合ドメインの数によって区別される複数のアイソフォームが存在します。これらの結合ドメインはC末端に位置し、微小管への結合に関与しています。タウタンパク質はリン酸化タンパク質であり、リン酸化の程度によって微小管の安定性が調節されます。リン酸化は、セリン/スレオニンキナーゼによって調節され、ホスファターゼによって脱リン酸化されます。

タウが関与する機構

タウタンパク質の過剰なリン酸化や凝集は、神経原線維変性を引き起こし、アルツハイマー病などのタウオパチーの発症に関与します。タウタンパク質の凝集は、微小管の機能を阻害し、細胞死を誘導します。タウタンパク質は細胞間を伝播し、病理を拡大させることが示唆されています。

タウの放出

タウタンパク質の取り込みと放出は、シーディングとして知られています。タウタンパク質の取り込みは、細胞表面のヘパラン硫酸プロテオグリカンの存在を必要とし、マクロピノサイトーシスによって起こります。タウタンパク質の放出は神経活動に依存しています。

タウの毒性

タウタンパク質は細胞内に蓄積することで毒性を示します。この毒性の機構には、PAR-1キナーゼなどの多くの酵素が関与しています。毒性の程度は、微小管への結合度などのさまざまな因子の影響を受けます。また、毒性は神経原線維変化によっても引き起こされ、細胞死や認知機能の低下がもたらされます。

臨床的重要性

タウタンパク質の過剰なリン酸化は、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症などのタウオパチーの病理に関与しています。神経原線維変化は、脳の細胞へ分配される必須栄養素を遮断することで細胞死を引き起こします。近年では、アルツハイマー病におけるタウタンパク質の細胞外への放出や、ジェンダー特異的なタウタンパク質の遺伝子発現とタウオパチーのリスクとの関連が示唆されています。

外傷性脳損傷

反復性の軽度外傷性脳損傷は、慢性外傷性脳症を引き起こす可能性があり、過剰にリン酸化されたタウタンパク質による神経原線維変化が特徴です。脳の細胞外空間における高レベルのタウタンパク質は、脳外傷後の予後不良と関連しています。

アルツハイマー病のタウ仮説では、タウタンパク質の過剰なリン酸化が、正常なタウタンパク質を対らせん状細線維へ変化させ、神経原線維変化を引き起こすとされています。タウタンパク質の変異は、アイソフォームの発現レベルの変化や微小管の機能異常を引き起こし、タウタンパク質の過剰なリン酸化を誘導します。

タウタンパク質は、神経変性疾患の病態解明において重要な役割を果たすと考えられており、新たな治療法の開発に向けた研究が活発に進められています。

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