エカルディ・グティエール症候群

エカルディ・グティエール症候群（AGS）

エカルディ・グティエール症候群（Aicardi–Goutières syndrome、略称: AGS）は、通常、小児期の比較的早期に発症する遺伝性の炎症性疾患であり、主に脳や皮膚に影響を及ぼす神経発達症として知られています。アイカルディ・グチエール症候群と表記されることもありますが、名称が似ているアイカルディ症候群とは異なる疾患です。この病気の影響は患者さんによって異なり、多くの患者さんで知的・身体的な課題を伴いますが、必ずしも全てに重大な影響が生じるわけではありません。AGSの一部の特徴は、子宮内感染症であるTORCH症候群と類似しており、「偽TORCH症候群（pseudo-TORCH syndrome）」として報告された例もあります。また、自己免疫疾患である全身性エリテマトーデスと重複する特徴も見られます。

この疾患は、1984年にジャン・アイカルディとフランソワーズ・グティエールによって初めて8症例が報告され、1992年に「Aicardi–Goutières syndrome」として正式に言及されました。2001年にはイタリアでAGSに関する最初の国際会議が開催されるなど、研究が進められてきました。

原因と病態

AGSは遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性疾患です。現在までに、TREX1、RNASEH2A、RNASEH2B、RNASEH2C（これらはRNase H2複合体を形成）、SAMHD1、ADAR、IFIH1（MDA5）、LSM11、RNU7-1といった9つの異なる遺伝子のいずれかに病原性変異が生じることが原因として同定されています。

これらの原因遺伝子に関連するタンパク質の機能異常により、細胞内に自己由来の核酸（DNAやRNA）が不適切に蓄積することが、病態の根幹にあると考えられています。蓄積した核酸は、生体がウイルス感染を感知する経路を誤って活性化させ、I型インターフェロンをはじめとする免疫反応を過剰に誘導します。この持続的な免疫系の活性化や炎症が、脳を含む全身の様々な組織に障害を引き起こすとされています。

症状と経過

AGSの臨床像は非常に多様です。かつては常に重症で、進行性の神経機能障害を伴い、多くの患者さんが幼少期に亡くなると考えられていました。しかし、その後の研究で、臨床像はより多様であることが明らかになり、中には外見的に安定した状態を保ち、30代以降も生存する患者さんもいます。また、同じ遺伝子変異を持つ家族内でも、神経発達への影響に顕著な差が見られることもあります。

主な臨床的特徴は発症時期によって概ね分けられます。

早期発症型（約10%）: 出生時または生後間もなく症状が現れます。小頭症、新生児けいれん、哺乳困難、体の震え（ジッタネス）、脳内石灰化（脳へのカルシウム沈着）、白質の異常、脳萎縮などが典型的です。新生児期には肝臓や脾臓の腫れ、血小板の減少が見られることもあり、これは子宮内感染症であるTORCH症候群と非常に似ています。このタイプの約3分の1は幼少期に亡くなることがあり、特にTREX1遺伝子の変異と関連が見られます。
乳児期発症型（大部分）: 見かけ上正常な成長の後、乳児期に発症することが多いです。機嫌が悪く泣き止まない、哺乳がうまくいかない、感染症がないのに繰り返す発熱といった脳症の特徴に加え、筋肉の緊張異常（ジストニア）や過剰な驚愕反応、時にはてんかん発作が見られます。緑内障が出生時または後に現れることがあります。視覚はかなりの割合で皮質盲（目に異常はないが脳の障害で見えない）が見られますが、聴覚は通常正常です。

時間経過とともに、患者さんの約40%にしもやけに似た皮膚病変が見られます。これは典型的には手足の指に生じますが、耳に見られることもあり、通常は冬に悪化する傾向があります。

遺伝学

AGSの多くは、両親からそれぞれ変異した遺伝子を受け継ぐことで発症する、常染色体劣性遺伝のパターンを示します。この場合、疾患を持つ子供の親は保因者であり、その後に生まれる子供がAGSを発症する確率は妊娠ごとに4分の1となります。ただし、TREX1、ADAR、IFIH1の変異による一部の症例では、他の遺伝形式を示す可能性も示唆されています。

原因遺伝子の違いによって、AGSはサブタイプに分類されます。これまでの調査では、RNASEH2B遺伝子の変異が最も多くの患者さんに見られることが報告されています。原因遺伝子によって臨床像や経過にも違いが見られ、例えばTREX1変異型はより早期に発症し重症化しやすい傾向がありますが、RNASEH2B変異型では比較的神経障害が軽く、インターフェロンの活性化も弱く、より長く生存する傾向があることが示されています。

遺伝子の病原性変異を持っていても、必ずしも同じように発症するわけではなく、不完全浸透度が見られる場合があることも知られており、これが家族内での重症度の違いにつながると考えられています。

診断

AGSの診断は、臨床症状、画像検査、検査所見、そして遺伝学的検査を組み合わせて行われます。

画像診断: 脳のCTやMRI検査が重要です。特に、脳の深部にある大脳基底核や白質に見られる特徴的な石灰化（カルシウム沈着）は、AGSを示唆する重要な所見です。石灰化はCTで確認しやすい一方、MRIでは見逃されることもあります。また、75%以上の患者さんに白質の異常が見られ、脳萎縮も高頻度で認められます。
検査所見: 髄液検査では、リンパ球を主体とした白血球数の増加が見られることがあります。また、インターフェロンαの活性上昇やネオプテリンといった炎症マーカーの上昇も診断の手がかりとなります。近年、末梢血中の「インターフェロン誘導性遺伝子」のmRNAレベルの持続的な上昇（いわゆるインターフェロンシグネチャー）が、多くのAGS患者さんで確認されており、原因遺伝子によっては非常に感度の高い診断マーカーとして注目されています。
* 遺伝学的診断: 上記の原因遺伝子のいずれかに病原性変異を確認することが、AGSの確定診断となります。

歴史

AGSは1984年にフランスの医師ジャン・アイカルディとフランソワーズ・グティエールが、脳の石灰化、白質異常、脳萎縮を伴う重症な脳症を示す8人の子供について詳細に報告したことから始まりました。これらの子供たちは髄液中にリンパ球の増加が見られ、炎症が存在することが示唆されました。

1988年には、ピエール・ルボンらが、感染症がないにもかかわらず患者さんの髄液中でインターフェロンαのレベルが上昇していることを発見しました。この知見は、AGSが単なる構造異常ではなく、免疫や炎症が関わる疾患であるという理解を深める重要な一歩となりました。その後、髄液中のネオプテリンの上昇や、インターフェロン誘導性遺伝子産物の持続的な上昇といった、より特異的な炎症マーカーが発見され、診断に大きく貢献しています。

かつては異なる疾患と考えられていたカナダ先住民（クリー族）に見られたクリー脳炎や、一部の偽TORCH症候群の症例が、その後の研究によってAGSと同一の疾患であることが判明するなど、AGSの概念は拡大してきました。

AGSは現在も世界中のあらゆる集団で発生しており、その多様な臨床像や、TORCH症候群など他の疾患との類似性から、実際には診断されていない症例が多く存在する（過小診断されている）と考えられています。2014年時点では、少なくとも400例が確認されています。

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