エキセメスタン

エキセメスタン：閉経後乳癌治療におけるアロマターゼ阻害薬

エキセメスタンは、閉経後の女性ホルモン感受性乳癌治療に用いられる、第三世代のアロマターゼ阻害薬です。商品名はアロマシン錠（ファイザー株式会社）として知られています。

作用機序

エストロゲンは女性ホルモンであり、乳腺の発達を促す一方で、乳癌の増殖にも関与しています。閉経後では、エストロゲンは副腎や脂肪組織において、アンドロゲン（男性ホルモン）からアロマターゼという酵素によって変換・生成されます。エキセメスタンは、このアロマターゼを阻害することで、エストロゲンの産生を抑制する作用を有します。

具体的には、エキセメスタンはアロマターゼの活性部位に不可逆的に結合する「自殺基質」として機能します。アンドロステンジオンと構造が類似しているため、アロマターゼ酵素に強く結合し、アンドロゲンからエストロゲンへの変換を永続的に阻害します。これは、アナストロゾールやレトロゾールといった他のアロマターゼ阻害薬（II型）とは異なる作用機序です。II型阻害薬はステロイド骨格を持たず、アロマターゼのヘムを阻害する点が異なります。

臨床効果

閉経後ホルモン感受性乳癌において、エキセメスタンは標準治療であるタモキシフェンと比較して、癌の再発を遅らせ、患者の生存期間を延長する効果が、IES試験などを通して報告されています。また、アナストロゾールやレトロゾールへの抵抗性を示す、進行または転移性の閉経後乳癌においては、エキセメスタンとエベロリムスの併用療法が有効であることが示されています。

適応症

エキセメスタンの主な適応症は、閉経後乳癌です。

副作用

エキセメスタン使用における重大な副作用としては、肝炎、肝機能障害、黄疸などが挙げられます。最も頻度の高い副作用（10％以上の患者に発現）は、エストロゲン欠乏による症状で、ほてりや発汗が代表的です。その他、不眠、頭痛、関節痛などが報告されています。進行乳癌患者では、嘔気や疲労感も認められる場合があります。また、約20％の患者でリンパ球減少が観察されており、特に既存のリンパ球減少症を持つ患者は注意が必要です。エキセメスタンはアンドロゲン作用を有するため、にきびや体重増加などのアンドロゲン性副作用が報告されていますが、これらは通常、高用量投与の場合に認められます。

薬物相互作用

エキセメスタンは肝酵素CYP3A4によって代謝されます。そのため、CYP3A4阻害剤や誘導剤との相互作用に注意が必要です。臨床試験では、CYP3A4阻害剤であるケトコナゾールはエキセメスタン濃度に有意な影響を与えませんでした。しかし、強力なCYP3A4誘導剤であるリファンピシンはエキセメスタン濃度を約半分に低下させ、治療効果を減弱させる可能性があります。カルバマゼピンやセイヨウオトギリソウなどの他のCYP3A4誘導剤も同様の影響を与える可能性があると予想されますが、その臨床的意義についてはさらなる検討が必要です。

薬物動態

エキセメスタンは消化管から速やかに吸収されますが、肝臓における初回通過効果が強い薬剤です。血漿中最高濃度は、乳癌患者では1.2時間後、健常者では2.9時間後に達します。アロマターゼ阻害作用のピークは、投与後2～3日後に発現します。血漿タンパク質への結合率は高く、約90％です。主要な代謝経路は、肝酵素CYP3A4による6位メチリデン基の酸化と、17-ケト基のアルド-ケト還元酵素による還元です。代謝物は、尿と便からほぼ同量（各約40％）が1週間以内に排泄され、非代謝物の尿中排泄はわずか1％です。エキセメスタンの最終的な半減期は約24時間です。

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