RNA干渉

RNA干渉（RNAi）

RNA干渉（RNAi）とは、二本鎖RNA（dsRNA）という特殊な分子の働きによって、特定の遺伝子の活動を選択的に抑制する生命現象です。これは、遺伝子の設計図であるDNAからタンパク質が作られる過程（遺伝子発現）の途中で、主にメッセンジャーRNA（mRNA）を分解したり、その翻訳を妨げたりすることで実現されます。過去には「共抑制」や「転写後遺伝子サイレンシング」など、異なる名称で知られていましたが、詳しい研究により、これらが全てRNAiという共通のメカニズムに基づいていることが明らかになりました。1998年に線虫を使った実験でこの仕組みを発見したアンドリュー・ファイアーとクレイグ・メローは、その業績により2006年にノーベル生理学・医学賞を受賞しました。この発見は、特定の遺伝子を効果的に不活性化できる可能性を示し、従来の遺伝子抑制法であるアンチセンス治療よりも精密で安定した手法として注目されています。

RNAiの分子メカニズム

RNAiの仕組みには、siRNAとmiRNAという2種類の短いRNA分子が中心的な役割を担います。これらの小さなRNAは、細胞内で特定の酵素複合体（RISCなど）と結合し、標的となるmRNAの分解を促進したり、mRNAからのタンパク質合成（翻訳）を阻害したりすることで、遺伝子の活動を抑制します。これは遺伝子発現の「転写後」段階での抑制にあたります。さらに、siRNAやmiRNAと相補的なDNA領域をメチル化する酵素複合体による「転写前」のサイレンシング機構も存在し、これも転写を妨げる原因となります。RNAiは、ウイルス感染やトランスポゾン（「動く遺伝子」）といった細胞外からの遺伝物質に対する防御システムとして、また生物の発生過程においても重要な働きをしています。

RNAiの経路は、動物を含む多くの真核生物で見られます。その第一段階は、ダイサー（Dicer）と呼ばれる酵素によって始まります。ダイサーは長いdsRNA分子を、およそ21塩基対の短いdsRNA断片（siRNA）に切り刻みます。この短いsiRNAは、パッセンジャー鎖とガイド鎖という2本の一本鎖RNAに分かれ、パッセンジャー鎖は分解され、ガイド鎖がRISC（RNA誘導サイレンシング複合体）に取り込まれます。よく研究されている転写後サイレンシングでは、RISCに取り込まれたガイド鎖が標的mRNA上の相補的な配列を探し出して結合し、RISCに含まれるアルゴノート（Argonaute）という酵素がmRNAを切断します。この過程は、生物によっては増幅され、全身に広がることもあります。

細胞内に存在するdsRNAには、細胞の遺伝子から作られる内因性のもの（miRNAの前駆体など）と、ウイルス感染や実験操作によって導入される外因性のものがあります。外因性の長いdsRNAは直接ダイサーによって切断されますが、内因性のdsRNAは一度核内で特定の構造（ステムループ）に加工されてから、ダイサーによる処理を経てRISCに組み込まれます。miRNAは、siRNAと構造は似ていますが、一般的に標的mRNAとの結合が不完全で、多くの異なるmRNAの翻訳を抑制する傾向があります。一方、siRNAは標的とほぼ完全に結合し、mRNAの切断を引き起こします。

生物学的機能と多様性

RNAiは、ウイルスやトランスポゾンなどの外部からの遺伝物質に対する細胞の防御機構として、特に植物で重要な役割を果たしています。植物では、RNAiによる遺伝子サイレンシングの効果が細胞間を移動し、植物全体に広がる全身性の免疫応答が見られます。また、特定の細菌感染に応答して内因性のsiRNAを生成し、宿主の代謝を抑制することで防御する例も知られています。動物、特に昆虫においてもRNAiは抗ウイルス免疫に寄与していますが、哺乳類における役割はまだ完全に解明されていません。

RNAiは、内因性のmiRNAを介して遺伝子の働きを調節する重要なメカニズムでもあります。miRNAは、特に生物の発生段階において、形態形成のタイミングを制御したり、幹細胞のような未分化な状態を維持したりするのに不可欠です。植物では、miRNAが主に転写因子など重要な制御遺伝子を調節することで、広範な遺伝子ネットワークに影響を与えます。また、多くの生物で、miRNAの調節異常はがんや精神神経疾患などの病気と関連していることが分かっています。

RNAiの効率や特性は生物種によって異なります。植物や線虫ではRNAiの効果が全身性かつ遺伝性を持つことがありますが、ショウジョウバエや哺乳類では主に局所的な効果にとどまります。また、miRNAの標的との相補性や作用機序（翻訳抑制かmRNA切断か）にも生物種間の違いが見られます。一方で、リーシュマニアや特定の酵母のように、RNAi経路の構成要素を欠いている生物種も存在します。

研究ツールおよび応用

RNAiは、特定の遺伝子機能を調べるための強力な研究ツールとして広く利用されています。目的の遺伝子の働きを抑制するdsRNAを細胞や生物個体に導入することで、その遺伝子がなくなった場合の影響を観察し、遺伝子の役割を解明できます。これは「ノックダウン」と呼ばれ、遺伝子そのものを欠損させる「ノックアウト」とは区別されます。

医療分野では、RNAiを利用した新しい治療法の開発が進んでいます。特定の疾患に関わる遺伝子の発現を抑制することで、ウイルス感染症、がん、神経変性疾患などの治療を目指しています。例えば、HIVやC型肝炎ウイルスの複製を抑えたり、アルツハイマー病に関わるタンパク質の生成を減らしたりする研究が行われています。しかし、治療薬としての実用化には、合成siRNAの安定性を高め、目的の細胞に効率的かつ安全に届ける技術（デリバリーシステム）や、意図しない遺伝子まで抑制してしまうオフターゲット効果、免疫応答の刺激といった課題を克服する必要があります。

バイオテクノロジー分野でも、RNAiは応用されています。農業分野では、病害虫に強い作物や、栄養価を高めたり、アレルゲンを減らしたりした作物の開発に利用されています。例えば、切っても褐変しないリンゴや、毒性成分（ゴシポールなど）が少ない綿実の開発などが進んでいます。また、特定の害虫の生存に必要な遺伝子を標的とするdsRNAを散布したり、それを発現する遺伝子組み換え作物を開発したりすることで、環境に優しい殺虫剤としての応用も期待されています。

ゲノムスケールでのRNAiスクリーニングは、特定の生物機能に関わる遺伝子群を網羅的に探索するための強力な手法となっています。これはハイスループットスクリーニング技術と組み合わされ、多くの遺伝子を一度に調べることができるため、機能ゲノミクスの研究を加速させています。

歴史的経緯

RNAiの発見は、一連の予想外の観察に端を発しています。1990年代初頭、ペチュニアの花の色素遺伝子のコピーを追加したにもかかわらず、逆に花の色が薄くなる「共抑制」と呼ばれる現象が報告されました。また、ウイルスRNAの一部を導入した植物がウイルスの感染に強くなる現象（VIGS）も観察され、これらはまとめて「転写後遺伝子サイレンシング」と呼ばれていましたが、その仕組みは謎でした。1998年、線虫を用いた実験で二本鎖RNAが極めて強力な遺伝子サイレンシング効果を持つことをクレイグ・メローとアンドリュー・ファイアーが発見し、「RNA干渉（RNAi）」と名付けました。この発見が、分子メカニズムの解明と、現在の広範な応用研究への道を開きました。

RNAiは、生命の基本的な調節機構であると同時に、多様な分野での革新的な応用が期待される、極めて重要な生命現象です。

（出典や外部リンクは省略します）

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