クリゾチニブ

クリゾチニブ（Crizotinib）

概要

クリゾチニブは、がん細胞の増殖に関わる特定の分子の働きを妨げることで効果を発揮する、いわゆる分子標的治療薬の一種です。特に、非小細胞肺癌（NSCLC）において、特定の遺伝子異常（ALKまたはROS1の融合遺伝子）が見られる進行性または再発性の病態に対して使用されます。この薬剤は、これらの異常な遺伝子によって作られるタンパク質（キナーゼ）の働きを阻害するため、ALK阻害薬やROS1阻害薬と呼ばれます。日本国内では、「ザーコリ」という製品名で処方されています。

適応症

現在、日本における承認されている適応症は、ALK融合遺伝子を持っている、手術で完全に取り除くことができない進行性または再発性の非小細胞肺癌です。米国では、この対象に加えて、ROS1融合遺伝子を持っている転移性の非小細胞肺癌の治療薬としても承認されています。さらに、医学研究の一環として、未分化大細胞型リンパ腫や神経芽細胞腫、その他の進行した固形がんに対する治療効果と安全性についても、引き続き臨床試験が実施されています。

作用機序

非小細胞肺癌の中には、細胞の増殖などを制御するALK遺伝子と別の遺伝子（最も一般的なのはEML4遺伝子）が異常に結合し、本来存在しない「融合遺伝子」が生まれる場合があります。この融合遺伝子からは、細胞を無秩序に増殖させる異常なキナーゼタンパク質が作り出され、これががんの発生や進行の大きな原因となります。特に、このALK融合遺伝子陽性の肺癌は、比較的若い年齢で発症し、喫煙経験がない、あるいは禁煙している方に多く見られる傾向があり、EGFRやK-Rasといった他の主要な肺癌関連遺伝子に変異がないことが特徴です。全世界で年間約4万5千人の非小細胞肺癌患者がALK遺伝子陽性であると推定されています。また、神経芽細胞腫においても、約15%の症例でALK遺伝子の異常が見つかり、悪性化に関与していると考えられていますが、小児の末梢神経系腫瘍全体で見ると稀な変異です。

クリゾチニブは、このような異常なキナーゼタンパク質（例：EML4-ALK融合キナーゼ）が細胞内で活動する際に必要なATPというエネルギー分子が結合する場所へ、自らが競合的に結合することで、キナーゼの働きを特異的に阻害します。クリゾチニブはアミノピリジンという化学構造を持っています。また、様々ながん細胞で増殖や生存に関わるc-Met/肝細胞増殖因子受容体（HGFR）チロシンキナーゼも阻害することが知られています。これらの複数の作用を通じて、クリゾチニブはがん細胞の増殖を抑え、組織への移動（遊走）や周囲への拡がり（浸潤）を抑制すると考えられています。さらに、がん組織に栄養を送る新しい血管ができるのを妨げる、すなわち血管新生を阻害する可能性についても研究が進められています。

耐性

EML4-ALK融合キナーゼを標的とする薬剤による治療を続けていると、残念ながら多くの場合、薬剤に対する耐性が生じ、薬の効果が薄れてくることがあります。これは、がん細胞内でEML4-ALK遺伝子に追加の変異が発生するなど、様々なメカニズムによって引き起こされると考えられています。

臨床試験と承認の経緯

クリゾチニブの有効性は、多くの臨床試験で確認されてきました。初期の臨床試験では、ALK融合遺伝子を持つ患者82名のうち、実に90%で腫瘍の大きさが小さくなるか、それ以上大きくならないという効果が確認されました。特に、57%の患者では腫瘍が30%以上縮小するという顕著な効果が見られました。これらの患者さんの多くは、非喫煙者または現禁煙者で、肺腺癌でした。注目すべきは、これらの患者さんがクリゾチニブ投与前に平均3種類の治療を受けていたにも関わらず、それまでの標準治療が奏効したのがわずか10%程度であった状況下で、クリゾチニブが高い有効性を示した点です。また、投与期間の中央値は約6ヶ月でしたが、およそ半数の患者で、吐き気、嘔吐、下痢などの副作用が見られました。これらの副作用は、長い場合は15ヶ月程度持続したケースも報告されています。

より大規模な検証として、第III相臨床試験（PROFILE 1007試験）では、ALK陽性の非小細胞肺癌患者において、クリゾチニブの治療成績が標準的な二次化学療法（ペメトレキセドまたはドセタキセル）と比較して評価されました。さらに、第II相試験（PROFILE 1005試験）では、過去に一度以上の化学療法を受けた経験がある患者さんを対象に、PROFILE 1007試験と同様の比較検討が行われました。

これらの臨床試験の成果に基づき、クリゾチニブは世界各国で承認を取得していきました。米国では、2011年8月に、局所進行または転移性の終末期ALK変異陽性非小細胞肺癌に対する治療薬として、迅速承認の制度を利用して承認されました。この承認にあたっては、治療開始前にEML4-ALK融合遺伝子の存在を確認するための検査を受けることが条件とされました。日本国内では、2012年3月に、ALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発非小細胞肺癌を対象として正式に承認されています。欧州でも、2012年10月に、既治療の成人ALK陽性進行NSCLCに対する承認を取得しました。さらに、米国では2016年3月に、ROS1融合遺伝子陽性の転移性NSCLCにも適応が拡大されています。

安全性情報と副作用

クリゾチニブによる治療においては、特に注意すべき重篤な副作用が報告されています。中には、間質性肺疾患、劇症肝炎、肝不全といった致死的な転帰をたどる可能性のある副作用も含まれています。臨床試験では、全体の94.8%の患者に何らかの副作用が認められました。添付文書に記載されている主な重大な副作用には、肺の炎症である間質性肺疾患（1.7%）、急激な肝機能の悪化である劇症肝炎・肝不全（0.1%）、肝機能障害（29.1%）、心臓の電気活動異常を示すQT間隔の延長（2.7%）、脈拍が遅くなる徐脈（6.4%）、血液を作る機能への影響として、好中球減少症（16.5%）、白血球減少症（8.2%）、リンパ球減少症（2.1%）、血小板減少症（1.1%）といった様々な血球減少、そして心臓の機能が低下する心不全（0.1%）などが挙げられています。比較的頻度が高い副作用としては、20%以上の患者さんに見られるものに、視覚に関する様々な症状（視力低下、光をまぶしく感じる、かすみ目、目に異物感があるように見える、二重に見える、光に過敏になる、視野が欠けるなど）、吐き気（悪心）、下痢、嘔吐、便秘といった消化器症状、体の一部または全体がむくむ浮腫（特に手足や顔、目の周り）、全身の倦怠感（疲労）があります。これらの副作用については、治療中に医師や薬剤師から詳細な説明を受け、異常が認められた場合は速やかに医療機関に連絡することが極めて重要です。

その他

肺癌以外にも、クリゾチニブは進行性で広範囲に広がった未分化大細胞型リンパ腫や神経芽細胞腫など、他の種類の悪性腫瘍に対しても臨床試験が行われ、治療法としての可能性が探られています。

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