融合遺伝子

融合遺伝子

融合遺伝子とは、本来別々に存在していた二つの遺伝子が結合し、新たな遺伝子として再構成されたものを指します。これは主に染色体の一部が入れ替わる染色体転座や、一部が失われる中間部欠失、あるいは領域が逆転する染色体逆位といった染色体構造の変化によって引き起こされます。融合遺伝子は、ヒトの様々ながんで頻繁に検出されることが知られており、その存在を特定することは、病気の診断や治療の予後を予測する上で非常に重要な意味を持っています。

歴史的背景

融合遺伝子の存在が最初に報告されたのは、1980年代初頭のがん研究においてでした。この発見の源流は、1960年にピーター・ノーウェルとデイビット・ハンガーフォードが慢性骨髄性白血病（CML）の患者細胞に見出した、小さく異常な染色体、いわゆる「フィラデルフィア染色体」に遡ります。この異常は、ヒトの特定の悪性腫瘍で共通して見られる最初の染色体異常として認識され、後にフィラデルフィア染色体と命名されました。

1973年、ジャネット・ラウリーの研究によって、フィラデルフィア染色体が22番染色体の単純な欠失ではなく、実際には9番染色体と22番染色体の間での染色体転座によって形成されたものであることが明らかにされました。さらに1980年代初頭に行われた研究で、この転座によって22番染色体上にBCR遺伝子の5'側断片と9番染色体上のABL1遺伝子の3'側断片が結合し、新たなBCR::ABL1融合遺伝子が誕生していることが示されました。そして1985年には、この融合遺伝子から生成される異常なキメラタンパク質であるBCR::ABL1が、慢性骨髄性白血病を引き起こす決定的な要因であることが明確に立証されました。

がんとの関連

遺伝子の融合が腫瘍の発生と進行に深く関わっていることは、30年以上にわたり知られています。融合遺伝子によって作り出されるタンパク質は、元の遺伝子から作られるタンパク質に比べて異常に高い活性を持つことがあり、この過剰な活性が細胞の無秩序な増殖を促し、腫瘍形成へと繋がります。このように、多くの融合遺伝子はがんを引き起こす能力を持つことから「がん遺伝子」として機能します。慢性骨髄性白血病の原因となるBCR-ABLをはじめ、急性リンパ性白血病に関わるTEL-AML1、急性骨髄性白血病に見られるAML1-ETO、そして前立腺がんで高頻度に見つかるTMPRSS2-ERGなど、様々な種類のがんにおいて特異的な融合遺伝子が同定されています。例えば、前立腺がんにおけるTMPRSS2-ERG融合遺伝子は、ETS転写因子を介してアンドロゲン受容体の発現を妨げ、シグナル伝達経路を撹乱することでがんの発生に寄与すると考えられています。これまでに発見されたがん関連融合遺伝子の多くは、血液がんや肉腫、前立腺がんから見つかっていますが、高異型度漿液性卵巣がんに特異的なBCAM-AKT2のような例もあります。

発がん性の融合遺伝子が生み出す遺伝子産物は、元の二つの遺伝子産物にはなかった全く新しい機能を持つことがあります。また、がん原遺伝子が非常に強力なプロモーター領域と融合することで、そのプロモーターによる強力な遺伝子発現誘導を受け、結果として発がん性の機能を発揮する場合もあります。後者のメカニズムは悪性リンパ腫でよく観察され、免疫グロブリン遺伝子の近くに位置するがん遺伝子が、その強力なプロモーターの制御下に置かれることで過剰に発現します。さらに、転写後のRNAスプライシングの異常（トランススプライシング）や、転写終結シグナルを読み飛ばすことによっても、発がん性を持つ融合転写産物が生成される可能性が指摘されています。

がんにおける染色体構造異常の重要性から、現在ではがんで見つかる染色体異常や遺伝子融合に関する専門的なデータベースが整備されています。その一つに「Mitelman Database of Chromosome Aberrations and Gene Fusions in Cancer」があります。

診断への応用

特定の染色体異常やそれに伴う融合遺伝子の存在を調べることは、様々ながんの診断において日常的に行われています。臨床検査で一般的に用いられる方法には、染色体の形態を観察する染色体バンド解析、特定のDNA配列を蛍光標識して検出する蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）、そして特定のRNA配列を検出・増幅する逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）などがあります。しかし、がんゲノムの複雑性は高く、これらの従来手法には限界もあります。近年では、ハイスループットなDNAシーケンシング技術やカスタムDNAマイクロアレイといった新しい技術の進展により、より網羅的かつ効率的な診断手法の導入が進められています。

生物進化における役割

遺伝子融合は、遺伝子の構造が進化していく上で重要な役割を果たしてきたと考えられています。遺伝子の重複、配列の多様化、そして遺伝子組換えといったイベントと共に、既存の遺伝子断片を組み合わせて新しい遺伝子を生み出すメカニズムの一つです。もし融合が遺伝子のコード領域以外のノンコーディング配列で起こった場合、遺伝子が別の遺伝子の発現を制御するシス調節配列の支配下に入ることで、これまでとは異なる独特な発現パターンを獲得する可能性があります。一方、コード配列内で融合が起こると、新たな遺伝子が組み立てられ、複数のドメインを持つ新しい機能性タンパク質が出現することが観察されます。このような大規模な遺伝子融合イベントを検出する研究は、タンパク質の複雑な多ドメイン構造がどのように生じたのかを理解する上で重要な手掛かりを与えてくれます。

プリン生合成経路での例

生命の基本要素である核酸を構成する塩基のうち、アデニンとグアニンはプリン塩基と呼ばれます。これらプリン塩基の生合成経路は、古細菌、細菌、真核生物の三つの主要な生命ドメインにおいて、類似しているものの完全に同一ではありません。細菌のプリン生合成経路の際立った特徴の一つは、経路内の連続する複数の反応段階を触媒する酵素をコードする遺伝子が、一つの融合遺伝子にコードされている例が非常に多く見られることです。真核生物でも、細菌で見られるタイプの遺伝子融合が存在するのに加えて、代謝の流れをより効率化する可能性のある新たな融合構造も見つかっています。

検出技術の進歩

近年の次世代シーケンシング（NGS）技術の発展により、既知および未知の遺伝子融合イベントをゲノムワイドにスクリーニングすることが可能になりました。特に、細胞のトランスクリプトーム（RNA全体の配列）を網羅的に解析するペアエンドシーケンスデータは、融合遺伝子検出のための強力な基盤となります。現在、融合遺伝子の検出における主な課題は、大量のシーケンスデータを解析し、結果を分かりやすく表示する段階に移っています。この課題に対処するため、検出された融合遺伝子を転写産物のレベルで直接可視化できるTranscriptome Viewer（TViewer）のような新しい解析ツールも開発されています。

研究への応用

研究目的のために、人為的に融合遺伝子を作製することも広く行われています。例えば、研究対象の遺伝子の発現調節領域にレポーター遺伝子を融合させることで、その遺伝子の発現パターンや制御メカニズムを調べることができます。レポーター遺伝子融合は、遺伝子の発現を調節する因子（転写因子など）の活性を測定したり、遺伝子の発現に必要な調節部位を特定したり、特定の刺激に対して応答する様々な遺伝子をまとめて同定したり、あるいは特定の細胞で目的の遺伝子を人工的に発現させたり抑制したりする目的で利用されます。また、研究対象のタンパク質の遺伝子と緑色蛍光タンパク質（GFP）などの蛍光タンパク質の遺伝子を融合させて融合遺伝子を作製すると、細胞内や組織内での標的タンパク質の局在や動きを蛍光顕微鏡で観察することが可能になります。このように融合遺伝子の発現によって合成されるタンパク質は、融合タンパク質と呼ばれます。

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