シグナル伝達兼転写活性化因子3

シグナル伝達兼転写活性化因子3（STAT3）

シグナル伝達兼転写活性化因子3、一般にSTAT3と呼ばれるこのタンパク質は、ヒトにおいてSTAT3遺伝子によってコードされる分子です。これは、サイトカインや成長因子など、細胞外からの様々な刺激を核に伝え、遺伝子の発現を制御する役割を持つシグナル伝達兼転写活性化因子（STAT）ファミリーに属する主要なメンバーの一つです。

機能とシグナル伝達経路

STAT3の主な機能は、細胞の増殖、生存、分化、免疫応答など、多岐にわたる細胞プロセスにおける遺伝子発現の調節にあります。その活性化は、細胞がサイトカインや成長因子といったリガンドを細胞表面の受容体で受け取ることから始まります。これらの受容体は、ヤヌスキナーゼ（JAK）と呼ばれるキナーゼと関連しており、リガンド結合によってJAKが活性化され、STAT3上の特定のチロシン残基（特に705番目）がリン酸化されます。このチロシンリン酸化がSTAT3の活性化の主要な経路です。さらに、MAPKによってセリン残基（727番目）がリン酸化される経路や、非受容体型チロシンキナーゼであるc-srcによるリン酸化も、STAT3の活性化に寄与する可能性が示されています。

活性化されたSTAT3分子は、自身とホモ二量体を形成するか、あるいは他のSTATファミリーメンバーとヘテロ二量体を形成します。形成された二量体は細胞質から細胞核へと移行し、そこで標的遺伝子のプロモーター領域にある特定のDNA配列（GASエレメントなど）に結合します。これにより、STAT3は転写活性化因子として機能し、細胞の応答に必要な遺伝子の発現を促進または抑制します。

生理的役割

STAT3は、生命の初期段階から極めて重要な役割を担っています。マウスを用いた研究では、STAT3が機能しない胚は、原腸形成という初期発生の重要な過程を開始できずに発生が停止することが示されています。また、胚性幹細胞（ESC）が未分化な状態を維持し、自己複製を行うためにもSTAT3の活性化が必要不可欠です。実際、ESCの培養において通常未分化維持のために加えられる白血病抑制因子（LIF）は、他の方法でSTAT3が活性化されていれば不要となることが分かっています。

免疫系においても、STAT3は中心的な役割を担います。自己免疫疾患との関連が示唆されるTh17ヘルパーT細胞への分化には、STAT3が不可欠です。ウイルス感染時には、STAT3を欠損したT細胞を持つマウスでは、抗体産生に重要な濾胞性ヘルパーT細胞（Tfh細胞）が適切に形成されず、抗体を用いた免疫応答が十分に機能しないことが報告されています。

さらに、STAT3はがんの進行にも関与することが知られています。例えば、がん細胞の転移に関わる接着因子であるE-セレクチンの発現を促進することが示されています。

病態との関連性

STAT3遺伝子の機能異常は、様々な疾患の原因となります。STAT3の機能が失われる変異（機能喪失変異）は、高IgE症候群として知られる遺伝性疾患を引き起こします。この病気は、免疫不全による反復性の重篤な感染症、骨格や歯の形成異常などを特徴とします。

一方で、STAT3の機能が過剰になる変異（機能獲得変異）は、複数の臓器にわたる早発性の自己免疫疾患の原因となることが報告されています。具体的には、甲状腺の疾患、糖尿病、炎症性腸疾患、血球数の減少などが挙げられます。

特に、STAT3の持続的な活性化は、ヒトの多種多様ながんにおいて頻繁に見られ、一般的にそのがんの予後が不良であることを示唆しています。活性化されたSTAT3は、細胞の異常な増殖を促進するだけでなく、細胞が自滅するアポトーシスというメカニズムを抑制することにより、がん細胞の生存を助けます。ただし、STATファミリータンパク質にはがんを抑制する側面もあるという報告も存在し、その役割は複雑です。

がん細胞におけるSTAT3の活性亢進は、炎症性遺伝子の発現を制御するタンパク質複合体の機能を変化させることが示されており、これによりがん細胞から分泌される物質（セクレトーム）やその性質（表現型）、腫瘍内での活動、そして他の組織への転移能力に大きな影響を与えることが分かっています。

相互作用

特定の薬剤はSTAT3の機能を標的とすることが研究されています。例えば、寄生虫感染症の治療薬として知られるニクロサミドは、STAT3のシグナル伝達経路を阻害する可能性があることが示されています。このような分子は、STAT3が関与する疾患の治療薬開発の候補となり得ます。

STAT3は、その多様な生理的役割と多くの疾患との深い関連性から、現在も活発な研究の対象となっています。

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