ダメージ関連分子パターン

ダメージ関連分子パターン（DAMP）

ダメージ関連分子パターン（DAMP）は、損傷やストレスを受けた宿主細胞から放出される内因性の分子群です。これらは「危険信号」や「アラーミン」とも称され、病原体の存在を伴わない非感染性の炎症応答を引き起こし、維持する役割を担います。たとえば、細胞が物理的な損傷を受けたり死滅したりする際に細胞外へ放出され、自然免疫細胞が持つパターン認識受容体（PRR）に結合することで、免疫システムを活性化させます。これに対し、病原体関連分子パターン（PAMP）は、細菌やウイルスといった感染性の病原体由来の分子であり、病原体による炎症応答を誘導・持続させます。

DAMPの多くは、通常時は細胞内で特定の役割を持つ核内や細胞質のタンパク質ですが、組織が損傷して細胞外環境（通常は酸化的な状態）に放出されると、その構造や機能が変化し、免疫応答を誘導する活性を持つようになります。これらの分子は、損傷した細胞や死滅した細胞だけでなく、細胞外マトリックス（ECM）、ミトコンドリア、細胞質顆粒、小胞体（ER）、形質膜など、様々な細胞内構造や区画に由来します。

歴史的背景

自然免疫応答とそれがいかに適応免疫に影響を与えるかという理解は、1990年代に深まり始めました。1994年に発表された二つの研究は、DAMPsや酸化還元状態の役割に関する現代的な概念の礎となりました。一方の研究は、腎臓移植における虚血再灌流障害に対する抗酸化酵素の投与効果を示し、臓器損傷が免疫原性を高める可能性を示唆しました。もう一方の研究は、細胞の損傷やストレスが免疫系に「危険信号」として認識されるメカニズムの存在を提唱しました。多くの研究者が以前から「危険信号」の役割を指摘していましたが、ダメージ関連分子パターン（DAMP）という用語は、2004年にSeongとMatzingerによって初めて明確に定義されました。

DAMPsの種類と例

DAMPsは、損傷を受けた組織や細胞の種類（上皮細胞、間葉系細胞など）によって多様な分子が含まれます。

タンパク質性のDAMPs

HMGB1 (High-mobility group box 1): 核内タンパク質ですが、細胞傷害や特定の免疫細胞からの分泌によって細胞外に放出されるとDAMPとして機能します。TLRやRAGEなどの受容体に結合し、NF-kB経路を活性化して炎症を誘導します。樹状細胞の成熟や他の炎症性サイトカイン（IL-1, TNF-α, IL-6など）の産生を促進する強力なメディエーターです。
S100タンパク質: カルシウム結合タンパク質のファミリーで、がんや組織損傷に関連が深いです。細胞内外で多様な機能を持つほか、食細胞から放出されるとTLRやRAGEなどの受容体を介してDAMPとして作用します。
熱ショックタンパク質 (HSP): ストレス応答で誘導されるタンパク質ですが、細胞外に放出されるとDAMPとして免疫細胞を活性化します。

非タンパク質性のDAMPs

ヌクレオチド・ヌクレオシド: ATPやアデノシンなど、プリン代謝産物は細胞壊死時に高濃度で細胞外に放出されます。これらはP2X7やP1といったプリン受容体を介してシグナルを伝え、肥満細胞の脱顆粒などを引き起こします。細胞外に存在するDNAやRNAもDAMPとして認識され、TLR9やTLR3、DAIなどを介して免疫応答を誘導します。
尿酸: プリン代謝の最終産物であり、損傷細胞から放出される内因性の危険信号です。ATPとともにNLRP3インフラマソームを活性化し、炎症性サイトカイン（IL-1β, IL-18）の産生を誘導します。
細胞外マトリックス由来分子: ヒアルロン酸の断片なども、組織損傷によって生じるとDAMPとして認識されることがあります。

植物におけるDAMPs

哺乳類ほど広く研究されていませんが、植物にもDAMPsが存在し、病原体抵抗性や細胞損傷への応答に関わっています。例えば、シロイヌナズナのAtHMGB3タンパク質は、哺乳類のHMGB1に相当するDAMPとして機能します。

疾患との関連と治療応用

DAMPsは、関節炎、がん、虚血再灌流障害、心筋梗塞、脳卒中など、様々な炎症性疾患や組織損傷に関連しており、臨床的な診断や治療の標的として注目されています。

バイオマーカー: 特定のDAMPs（例: S100A8/A9）の血中濃度などは、疾患の進行度や予後を予測するバイオマーカーとして有用である可能性が示されています。
治療標的: DAMPsの放出を防ぐ（例: アポトーシス促進療法）、細胞外のDAMPsを中和またはブロックする（例: 抗HMGB1抗体、可溶性RAGE）、DAMP受容体やその下流シグナル伝達を阻害する（例: TLR4アンタゴニスト、RAGE阻害剤）といったアプローチが、炎症性疾患に対する新しい治療戦略として研究されています。関節リウマチや非小細胞肺がんなど、様々な疾患モデルや臨床試験でDAMPs関連分子を標的とした治療の有効性が示唆されています。
組織再生と線維化: DAMPsは免疫応答だけでなく、腎臓などの組織再生や線維化にも関与することが明らかになっています。例えば、TLR2やTLR4を介して腎前駆細胞や樹状細胞を活性化し、損傷した尿細管の上皮再生を促進する一方で、NLRP3インフラマソームを介して腎線維症を促進する側面も持ち合わせています。

このように、DAMPsは生体内の恒常性維持、免疫応答、そして多様な疾患病態において中心的な役割を担っており、今後の研究によってさらなる臨床応用の可能性が広がると期待されています。

関連項目: 病原体関連分子パターン, 組織修復*

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