NLRP3
NLRP3（NLR family pyrin domain containing 3）は、ヒトの1番染色体長腕に位置するNLRP3遺伝子によってコードされるタンパク質です。以前はNALP3（NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3）やクリオピリン（cryopyrin）とも呼ばれていました。
このタンパク質は主にマクロファージに多く見られ、インフラマソームと呼ばれる分子複合体の主要な構成要素として機能します。インフラマソームを介して、細胞外ATPや結晶性の尿酸など、損傷した細胞から放出される様々な危険シグナルを感知し、炎症反応を含む免疫応答の引き金となります。NLRP3遺伝子の変異は、クリオピリン関連周期熱症候群（CAPS）に代表される、多くの臓器特異的な自己免疫疾患の発症と関連することが知られています。
NLRP3タンパク質は、パイリンドメイン（PYD）、ヌクレオチド結合部位（NBS）ドメイン、そしてロイシンリッチリピート（LRR）モチーフという、いくつかの特徴的なドメインを含んでいます。これらのドメイン構造を通じて、NLRP3はASC（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD）タンパク質の持つPYDとの間で特異的な相互作用を行います。ASCのようなCARDドメインを持つタンパク質は、炎症や免疫系の応答において重要な役割を果たすことが示されています。
自然免疫システムの重要な一員として、NLRP3はパターン認識受容体（PRR）として機能し、病原体由来の分子パターン（PAMP）や、損傷細胞から放出されるデンジャーシグナルを検知します。NLRP3はPRRのNOD様受容体サブファミリーに属し、アダプタータンパク質であるASC（PYCARD）と共に、カスパーゼ-1を活性化する複合体、すなわちNLRP3インフラマソームを形成します。普段、活性化されていない状態では、NLRP3は細胞の内部でHsp90やSGT1といった分子と複合体を組み、不活性な状態で維持されています。しかし、損傷細胞から放出される結晶性尿酸や細胞外ATPなどのデンジャーシグナルを感知すると、Hsp90やSGT1がインフラマソーム複合体から離脱し、代わりにASCやカスパーゼ-1が集められます。こうして形成され活性化されたNLRP3インフラマソーム複合体の中で、カスパーゼ-1が活性化され、強力な炎症性サイトカインであるインターロイキン-1β（IL-1β）を成熟させ、放出可能にします。
NLRP3の活性化は、細胞膜にある機械受容チャネルを介したカリウムイオンの流出によって引き起こされる細胞内カリウム濃度の変化によっても誘導されると考えられています。また、活性酸素種もNLRP3の調節に関与する可能性が示唆されていますが、その詳細なメカニズムはまだ完全に解明されていません。さらに、NLRP3はSTAT6やSPDEFといった分子を活性化することで、肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）感染に対する防御に関与している可能性も示唆されています。
NLRP3遺伝子の異常は、先述のクリオピリン関連周期熱症候群（CAPS）という、家族性寒冷蕁麻疹（FCAS）、マックル-ウェルズ症候群（MWS）、慢性乳児神経皮膚関節症候群/新生児期発症多臓器系炎症性疾患（CINCA/NOMID）、Keratoendotheliitis fugax hereditariaを含む、優性遺伝性の自己免疫疾患群と強く関連しています。この遺伝子の欠陥は、家族性地中海熱といった別の炎症性疾患との関連も指摘されています。加えて、NLRP3インフラマソームは、痛風や出血性脳卒中、さらにはアルツハイマー病、パーキンソン病、プリオン病といったタンパク質ミスフォールディングが関わる神経変性疾患で観察される神経炎症にも深く関与していることが分かっています。痛風、2型糖尿病、多発性硬化症、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化など、多くの疾患のマウスモデルを用いた研究では、NLRP3インフラマソームを欠失させると症状が軽減することが報告されています。また、β-ヒドロキシ酪酸がNLRP3の活性化を抑制する効果を持つことから、これらの様々な疾患に対する治療薬としての可能性が探られています。NLRP3の働きが適切に調節されないことは、発がんとの関連も示唆されており、例えばヒトの肝細胞癌では、NLRP3インフラマソームを構成する要素が軒並み減少しているか、完全に失われているケースが見られます。
NLRP3インフラマソームは、炎症を背景とする多岐にわたる疾患の新たな治療標的として、大きな注目を集めています。強力で選択的なNLRP3阻害剤として、ジアリールスルフォニルウレア構造を持つMCC-950が同定されており、臨床開発が進められています。Nodthera社やInflazome社といった企業は、NLRP3阻害剤の臨床試験を開始しています。また、別のNLRP3拮抗薬としては、ダパンストリル（OLT1177）があります。このβ-スルホニルニトリル化合物はOlactec Theraputics社によって開発された選択的なNLRP3阻害剤であり、心不全、変形性関節症、痛風性関節炎などの治療薬として臨床試験が行われています。
出典
* 外部リンク: Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: Q96P20 (NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3) at the PDBe-KB.
このタンパク質は主にマクロファージに多く見られ、インフラマソームと呼ばれる分子複合体の主要な構成要素として機能します。インフラマソームを介して、細胞外ATPや結晶性の尿酸など、損傷した細胞から放出される様々な危険シグナルを感知し、炎症反応を含む免疫応答の引き金となります。NLRP3遺伝子の変異は、クリオピリン関連周期熱症候群（CAPS）に代表される、多くの臓器特異的な自己免疫疾患の発症と関連することが知られています。
NLRP3タンパク質は、パイリンドメイン（PYD）、ヌクレオチド結合部位（NBS）ドメイン、そしてロイシンリッチリピート（LRR）モチーフという、いくつかの特徴的なドメインを含んでいます。これらのドメイン構造を通じて、NLRP3はASC（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD）タンパク質の持つPYDとの間で特異的な相互作用を行います。ASCのようなCARDドメインを持つタンパク質は、炎症や免疫系の応答において重要な役割を果たすことが示されています。
自然免疫システムの重要な一員として、NLRP3はパターン認識受容体（PRR）として機能し、病原体由来の分子パターン（PAMP）や、損傷細胞から放出されるデンジャーシグナルを検知します。NLRP3はPRRのNOD様受容体サブファミリーに属し、アダプタータンパク質であるASC（PYCARD）と共に、カスパーゼ-1を活性化する複合体、すなわちNLRP3インフラマソームを形成します。普段、活性化されていない状態では、NLRP3は細胞の内部でHsp90やSGT1といった分子と複合体を組み、不活性な状態で維持されています。しかし、損傷細胞から放出される結晶性尿酸や細胞外ATPなどのデンジャーシグナルを感知すると、Hsp90やSGT1がインフラマソーム複合体から離脱し、代わりにASCやカスパーゼ-1が集められます。こうして形成され活性化されたNLRP3インフラマソーム複合体の中で、カスパーゼ-1が活性化され、強力な炎症性サイトカインであるインターロイキン-1β（IL-1β）を成熟させ、放出可能にします。
NLRP3の活性化は、細胞膜にある機械受容チャネルを介したカリウムイオンの流出によって引き起こされる細胞内カリウム濃度の変化によっても誘導されると考えられています。また、活性酸素種もNLRP3の調節に関与する可能性が示唆されていますが、その詳細なメカニズムはまだ完全に解明されていません。さらに、NLRP3はSTAT6やSPDEFといった分子を活性化することで、肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）感染に対する防御に関与している可能性も示唆されています。
NLRP3遺伝子の異常は、先述のクリオピリン関連周期熱症候群（CAPS）という、家族性寒冷蕁麻疹（FCAS）、マックル-ウェルズ症候群（MWS）、慢性乳児神経皮膚関節症候群/新生児期発症多臓器系炎症性疾患（CINCA/NOMID）、Keratoendotheliitis fugax hereditariaを含む、優性遺伝性の自己免疫疾患群と強く関連しています。この遺伝子の欠陥は、家族性地中海熱といった別の炎症性疾患との関連も指摘されています。加えて、NLRP3インフラマソームは、痛風や出血性脳卒中、さらにはアルツハイマー病、パーキンソン病、プリオン病といったタンパク質ミスフォールディングが関わる神経変性疾患で観察される神経炎症にも深く関与していることが分かっています。痛風、2型糖尿病、多発性硬化症、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化など、多くの疾患のマウスモデルを用いた研究では、NLRP3インフラマソームを欠失させると症状が軽減することが報告されています。また、β-ヒドロキシ酪酸がNLRP3の活性化を抑制する効果を持つことから、これらの様々な疾患に対する治療薬としての可能性が探られています。NLRP3の働きが適切に調節されないことは、発がんとの関連も示唆されており、例えばヒトの肝細胞癌では、NLRP3インフラマソームを構成する要素が軒並み減少しているか、完全に失われているケースが見られます。
NLRP3インフラマソームは、炎症を背景とする多岐にわたる疾患の新たな治療標的として、大きな注目を集めています。強力で選択的なNLRP3阻害剤として、ジアリールスルフォニルウレア構造を持つMCC-950が同定されており、臨床開発が進められています。Nodthera社やInflazome社といった企業は、NLRP3阻害剤の臨床試験を開始しています。また、別のNLRP3拮抗薬としては、ダパンストリル（OLT1177）があります。このβ-スルホニルニトリル化合物はOlactec Theraputics社によって開発された選択的なNLRP3阻害剤であり、心不全、変形性関節症、痛風性関節炎などの治療薬として臨床試験が行われています。
出典
* 外部リンク: Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: Q96P20 (NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3) at the PDBe-KB.
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