HMGB1

HMGB1（high mobility group box 1）は、HMG-1やアンフォテリンといった別名でも知られるタンパク質です。ヒトではHMGB1遺伝子の遺伝情報に基づいて作られます。高移動度群タンパク質というグループに分類され、特徴的なHMGボックスドメインと呼ばれる構造を持っています。

主要な機能

核内での役割

HMGB1は、細胞の核内で非常に重要なクロマチンタンパク質の一つとして機能します。核内では、DNAとヒストンからなるヌクレオソームや、様々な転写因子と相互に作用します。このタンパク質は、DNAの物理的な構造を整え、遺伝子の転写（DNAからRNAへの情報の読み出し）を調節する役割を担っています。具体的には、DNAを曲げることで他のタンパク質が結合しやすくしたり、多くの転写因子と協力して特定の遺伝子の転写を助けたりします。また、ヌクレオソームと相互作用して、通常ぎゅっと詰まった状態にあるDNAのパッキングを緩め、クロマチン構造を変化させる（リモデリング）ことで、遺伝子へのアクセスを可能にします。コアヒストンとの接触は、ヌクレオソーム自体の構造にも影響を与えます。

HMGB1が核内に留まるか、あるいは核外の細胞質に移動するかは、翻訳後修飾、特にアセチル化の状態によって制御されています。リジン残基があまりアセチル化されていない状態では核内に局在しますが、高度にアセチル化されると細胞質への移行が促進されます。

さらに、HMGB1は免疫システムの多様性に関わるV(D)J組換えの過程においても、RAGという酵素がDNA上で特定の複合体を作るのを助ける重要な役割を果たすことが知られています。

細胞外での役割：炎症メディエーターとして

HMGB1は、特定の状況下では細胞外にも放出されます。特に、マクロファージ、単球、樹状細胞といった免疫細胞からは、特殊な経路（リーダーレス分泌経路）を経て分泌されます。活性化されたマクロファージや単球は、炎症反応を引き起こすサイトカインと同様に、HMGB1を分泌して炎症を仲介する物質として機能させます。

炎症や組織損傷の場面では、細胞外のHMGB1が特定の細胞表面受容体、特にTLR2やTLR4に結合することで、細胞を活性化し、炎症性のサイトカイン放出などを引き起こします。HMGB1の働きを抑える中和抗体を投与すると、関節炎、大腸炎、内毒素血症、敗血症、虚血による組織損傷など、様々な炎症性疾患や病態において症状の軽減や保護効果が見られることが報告されています。

炎症反応が起こると、PARP1という酵素によってHMGB1がADPリボシル化されることがあります。この修飾は、死につつある細胞（アポトーシス細胞）が免疫細胞によって速やかに排除されるのを妨げ、結果として炎症が長引く原因となります。さらに、HMGB1自身やLPS（リポ多糖）がTLR4に結合すると、PARP1によるHMGB1のADPリボシル化が持続するという、炎症をさらに拡大させる悪循環（自己増幅ループ）が生じることが示されています。

最近では、HMGB1がDNAワクチンの効果を高めるアジュバント（免疫補助剤）として利用できる可能性も提案されています。また、死にかけた腫瘍細胞から放出されたHMGB1が、骨髄由来の樹状細胞にあるTLR2に結合することで、抗腫瘍免疫応答を引き起こすことも示されています。

他の分子との相互作用

HMGB1は、がん抑制遺伝子として知られるp53など、他の様々なタンパク質とも相互作用します。細胞外に放出されたHMGB1は、TLRリガンドや他のサイトカインなどと共に、TLR2, TLR4, RAGEといった複数の細胞表面受容体を介して標的細胞を活性化させます。

特にTLR4を介した相互作用は詳しく研究されています。HMGB1がTLR4に結合すると、転写因子 NF-κBの活性化が促進され、これがサイトカインを含む炎症性分子の産生と放出を増加させます。また、好中球の表面にあるTLR4と結合することで、活性酸素種の生成を促すNADPHオキシダーゼの活性化も誘導します。HMGB1とLPSが複合体を形成してTLR4を活性化すると、MyD88などのアダプタータンパク質が集まり、様々なシグナル伝達経路（MAPKやNF-κBなど）が活性化され、最終的に炎症反応が引き起こされます。

臨床的な意義

HMGB1は、その多様な機能から様々な疾患への関与が示唆されており、臨床的な重要性が注目されています。がん治療における新たな標的候補として、またSARS-CoV-2感染によって引き起こされる過剰な炎症反応を抑えるメカニズムに関わる因子として、さらにはCOVID-19回復後の後遺症におけるバイオマーカー（疾患の状態を示す指標）としての利用が提案されています。

神経変性疾患である脊髄小脳失調症1型（SCA1）の研究でもHMGB1の重要性が明らかになっています。SCA1はアタキシン1遺伝子の異常によって起こりますが、疾患モデルマウスでは、変異したアタキシン1タンパク質が神経細胞内のミトコンドリアでHMGB1の量を減らしたり、その働きを阻害したりすることが分かりました。HMGB1はDNAの構造変化を調節し、DNA損傷の修復に不可欠な役割を果たしています。SCA1モデルマウスに遺伝子治療でHMGB1を過剰に作らせたところ、ミトコンドリアDNAの損傷修復が進み、神経細胞の障害や運動機能の低下が和らぎ、寿命も延びることが確認されました。このことから、SCA1の病気の進行にはHMGB1の機能不全が深く関わっていると考えられます。

さらに近年では、自閉症スペクトラム障害（ASD）との関連も示唆されています。特に未投薬の高機能ASDの小児において、血清中のHMGB1濃度が高いことが報告されており、これがASDの特定の認知特性（細部への強い注意や、物事を体系的に理解しようとする傾向）と関連している可能性が示されています。この研究では、ASDの小児は健常な小児に比べて血清HMGB1濃度が有意に高く、その濃度が高いほど、自閉症スペクトラム指数（AQ）の細部への注意に関するスコアや、システム化指数（SQ）の合計スコアが高いという正の相関が見られました。HMGB1は信頼性の高い炎症マーカーであるため、この関連性は、自閉症の一部特性に炎症プロセスが関与している可能性を示唆しており、HMGB1がASDの治療標的になる可能性を示しています。しかし、小児における研究はまだ限定的であり、ASDの中心的な特徴とHMGB1を結びつける具体的なメカニズムを理解するためには、さらなる詳細な研究が必要です。

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