テロメラーゼ逆転写酵素

テロメラーゼ逆転写酵素（TERT）

概要

テロメラーゼ逆転写酵素（TERT）は、テロメアの長さを維持する酵素であるテロメラーゼの触媒活性を持つ中心的な構成要素です。特にヒトではhTERTと呼ばれ、テロメラーゼRNA構成要素（TERC）と共に機能的なテロメラーゼ複合体を形成します。テロメラーゼは、RNAを鋳型としてDNAを合成するRNA依存性ポリメラーゼの一種です。

機能メカニズム

TERTの主な役割は、染色体の末端にあるテロメアと呼ばれる構造に、特定の短いDNA配列（ヒトではTTAGGG）を繰り返し付加することです。この反復配列の伸長により、通常の細胞分裂によって避けられない染色体末端の短縮を防ぎます。テロメアの長さは細胞が分裂できる回数（ヘイフリック限界）に関係しており、テロメアが極端に短くなると細胞は増殖を停止して老化したり、アポトーシス（プログラム細胞死）を引き起こしたりします。TERTの活性は、この細胞の寿命や染色体の安定性を維持する上で重要な役割を果たします。

発現と調節

hTERTをコードする遺伝子はヒトの5番染色体に位置し、複雑な構造を持ちます。そのプロモーター領域はGCに富み、多様な転写因子の結合部位を含んでいます。c-MycやSp1といった多くの発がん性因子がhTERTの転写を促進する一方、p53やWT1などの腫瘍抑制因子はこれを抑制します。プロモーター領域近傍のヒストンの化学修飾（脱メチル化など）も、hTERT遺伝子の発現調節に関わります。出生後の体細胞では通常、TERTの発現は厳しく抑制されていますが、幹細胞や生殖細胞など、活発に分裂・自己複製する細胞では高い発現が見られます。TERT遺伝子の調節異常は、細胞の異常増殖や疾患の発症と関連が深く、特にがん細胞のほぼ全てでTERTの発現亢進や活性化が認められます。また、Cri-du-chat症候群のような染色体異常に関連した疾患とも関係が指摘されています。さらに、TERT遺伝子には複数の選択的スプライシングによるアイソフォームが存在し、これらも酵素活性の調節に関与していると考えられています。

細胞寿命、不死化、および幹細胞

テロメラーゼの高い活性は、細胞に「不死化」の特性を与えます。正常な体細胞はテロメア短縮により有限の寿命を持ちますが、テロメラーゼ活性を持つ細胞（がん細胞など）はテロメア長を維持できるため、理論上無限に分裂を続けることができます。hTERT遺伝子を導入することで、培養が困難な分化細胞を含む多くの正常細胞を人工的に不死化させることが可能であり、研究分野で広く利用されています。この手法は、ウイルスタンパク質を用いる方法に比べ、がん抑制遺伝子の不活性化を伴わないという利点があります。

幹細胞においてもTERTは極めて重要です。胚性幹細胞や成体幹細胞など、自己複製能力を持つ細胞ではTERTが高レベルで発現し、テロメアを伸長させることで幹細胞の長期的な維持と増殖を支えています。TERTの発現レベルは、幹細胞の多能性や自己複製能の指標としても用いられます。興味深いことに、テロメラーゼは短いテロメアを持つ染色体末端を優先的に認識し、適切なテロメア長が維持されるようなバランス機構が働いていると考えられています。

医療・臨床における意義

がん治療との関連

テロメラーゼ活性の亢進は、がん細胞の主要な特徴の一つです。このため、hTERTはがん治療における有望な標的と考えられています。hTERTの働きを阻害することで、がん細胞のテロメア短縮を再び誘導し、老化やアポトーシスを引き起こすというアプローチが研究されています。正常な体細胞はTERTをほとんど発現しないため、TERTを標的とする治療はがん細胞への選択性が期待できます。薬物による阻害剤、優勢阻害型TERT変異体の利用、siRNAやアンチセンス核酸を用いた遺伝子発現抑制、hTERTペプチドを用いた免疫療法などが開発段階にあります。また、hTERTのプロモーターを利用し、腫瘍細胞特異的に細胞死誘導因子などを発現させる遺伝子治療戦略も検討されています。

iPS細胞作製

体細胞から誘導される人工多能性幹細胞（iPS細胞）の作製において、TERTの再活性化は必須の過程です。通常、特定の転写因子群を導入して体細胞をリプログラミングしますが、この過程でhTERTの発現が回復し、テロメアが伸長します。hTERTが十分に再活性化されない細胞は、iPS細胞としての自己複製能や多能性を十分に獲得できず、最終的に老化してしまいます。hTERTの再活性化は、iPS細胞の効率と機能性を決定する重要な要素であり、テロメア病患者由来の細胞からのiPS細胞作製における課題ともなっています。

テロメア病とアンドロゲン療法

先天性角化異常症（Dyskeratosis Congenita, DKC）など、テロメア維持機構の異常に起因する遺伝性疾患では、多くの場合TERT遺伝子の変異が見られます。これらの疾患ではテロメアが正常に維持されず、骨髄不全などの重篤な症状を引き起こします。興味深いことに、TERT遺伝子に変異を持つ患者の造血細胞において、アンドロゲン（男性ホルモン）の投与がTERT活性を上昇させ、病態の改善につながる可能性が示唆されています。その詳細なメカニズムはまだ完全に解明されていませんが、テロメア病に対する治療法として期待されています。

加齢との関連

細胞分裂に伴うテロメアの短縮は、個体の加齢プロセスの一因と考えられています。動物モデルを用いた研究では、加齢によりテロメアが短縮した組織においてTERT遺伝子を再活性化させると、テロメラーゼ活性が回復し、細胞の増殖能力や組織の機能が改善されることが報告されています。これは、TERTの活性化が加齢に伴う変性表現型を逆転させる可能性を示唆しています。しかし、エピジェネティックな加齢マーカーとの関連など、加齢とTERTの関係は複雑であり、更なる研究が必要です。

相互作用

TERTは、HSP90AA1、Ku70、Ku80、MCRS1、ヌクレオリン、PINX1、YWHAQ、PAWRなど、テロメラーゼ複合体の形成や機能調節に関わる様々なタンパク質と相互作用することが知られています。

（注：本記述は一般的な情報提供を目的とし、医学的な助言を意図するものではありません。）

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