ハンチンチン

ハンチンチン (Huntingtin, HTT)

ハンチンチン（huntingtin、HTT）は、ヒトにおいてHTT遺伝子によってコードされるタンパク質です。この遺伝子はIT15（interesting transcript 15）という別名でも知られており、第4染色体上に位置しています。

構造的特徴

ハンチンチンは、タンパク質中の特定のグルタミン残基の数に多様性（多型）が見られるという特徴を持っています。正常な（野生型）ハンチンチンは、この部分に通常6個から35個のグルタミン残基を含んでいます。これに対し、ハンチントン病の患者では、このグルタミン残基が36個以上（報告されている最長では約250個）に異常伸長しています。正常型のハンチンチンは一般的に3144個のアミノ酸から構成され、その予測分子量は約350キロダルトン（kDa）ですが、分子量はグルタミン残基の数によって大きく変動します。

HTT遺伝子には、グルタミンをコードするシトシン-アデニン-グアニン（CAG）という3塩基の繰り返し配列が存在します。この領域はトリヌクレオチドリピート（トリプレットリピート）と呼ばれ、正常な遺伝子ではこのCAGリピートの数は10個から35個程度であることが多いです。

機能

ハンチンチンの正確な生理機能は完全には解明されていませんが、特に神経細胞において極めて重要な役割を担うことが知られています。発生過程で必須のタンパク質であり、マウスを用いた実験ではこのタンパク質の欠損が致死的な影響をもたらすことが示されています。

細胞内では、ハンチンチンはシグナル伝達、物質輸送、他のタンパク質や細胞構造への結合、アポトーシス（プログラムされた細胞死）からの保護などに関わっている可能性が示唆されています。また、軸索輸送に関与することが確認されており、脳由来神経栄養因子（BDNF）の発現を転写レベルで促進する作用を持つことも知られています。しかし、遺伝子発現を調節する詳細なメカニズムは依然として不明です。

免疫組織化学や電子顕微鏡を用いた研究、細胞分画による解析から、ハンチンチンは主に小胞や微小管に結合して存在することが明らかになっています。これは、ミトコンドリアの細胞骨格への固定や輸送に関与することを示唆する所見です。さらに、クラスリン結合タンパク質であるHIP1と相互作用し、エンドサイトーシス（細胞内への物質取り込み）を仲介する役割や、RAB11Aとの相互作用を通じて上皮細胞の極性確立に関与することも報告されています。

相互作用

ハンチンチンは、細胞内で多くのタンパク質と相互作用しています。少なくとも19種類のタンパク質との直接的な相互作用が確認されており、これらの中には転写、輸送、シグナル伝達に関わるものが含まれます。また、HAP1やHIPといった100種類以上の相互作用タンパク質が同定されています。

ミトコンドリアの機能不全にも関与することが明らかになっています。ハンチンチンは、ATM酸化DNA損傷応答複合体における足場タンパク質の一つであり、その変異はミトコンドリアの機能不全に重要な役割を担います。これは、電子伝達系の阻害、活性酸素種（ROS）レベルの上昇、酸化ストレスの増大といった影響を伴い、DNAへの酸化損傷促進を通じてハンチントン病の病態形成に関与している可能性が指摘されています。

臨床的意義：ハンチントン病との関連

ハンチントン病は、HTT遺伝子の変異に起因する神経変性疾患です。この病気は、遺伝子内のCAGリピートが異常に拡大することで、N末端に異常に長いポリグルタミン配列を持つハンチンチンタンパク質が生成されることによって発症します。このため、ハンチントン病は、トリプレット病あるいはポリグルタミン病と呼ばれる疾患群に分類されます。

病気の発症に重要となるのは、ハンチンチンタンパク質の18番目のアミノ酸から始まるグルタミン配列の拡大です。発症していない健康な人では、この配列には通常9個から35個のグルタミン残基が含まれており、この数では健康に悪影響はありません。しかし、36個から39個の場合、発症する可能性はありますが、発症しない場合もあります（低浸透率）。一方、40個より多くのリピートを持つ人は、ほぼ確実に生涯のどこかでハンチントン病を発症します。さらに、60個以上のリピートがある場合、若年性ハンチントン病と呼ばれるより重症型の疾患が発症します。このことから、グルタミンをコードするCAGリピートの数が、ハンチントン病の発症年齢を大きく左右することがわかります。なお、36個未満のCAGリピート数でハンチントン病と診断された例はこれまでに報告されていません。

異常に長いグルタミン配列を持つ変異型ハンチンチンタンパク質は、細胞内の酵素により容易に分解され、断片化しやすい性質があります。こうした断片は、神経細胞の核内で神経核内封入体（neuronal intranuclear inclusions, NII）と呼ばれる異常な凝集体を形成し、さらに正常なハンチンチンタンパク質などを巻き込む可能性があると考えられていました。当初は、こうした特徴的な封入体の存在がハンチントン病の発症メカニズムの一端を担うと考えられていましたが、その後の研究では、観察可能なNIIの存在が神経細胞の生存期間を延長させたり、近傍の神経細胞における変異型ハンチンチンの蓄積を減少させたりすることが示されており、その役割については再考が促されています。また、大きさや形態の異なる様々な種類の凝集体が変異型タンパク質によって形成されることも、その役割の理解を複雑にしています。

神経細胞が最終的に死に至る可能性を正確に予測することは現在でも難しいですが、HTT遺伝子中のCAGリピートの長さや、細胞内を拡散する変異型ハンチンチンタンパク質への曝露量といった複数の因子が重要視されています。NIIは単なる病気の原因ではなく、拡散する変異型ハンチンチンの量を減少させることで神経細胞死を遅らせるといった防御機構としての側面も持つ可能性が議論されています。

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