パルボシクリブ

パルボシクリブ

パルボシクリブは、ホルモン受容体（HR）陽性かつヒト上皮成長因子受容体2（HER2）陰性の進行性または転移性乳がんの治療に用いられる薬剤です。米国の製薬会社ファイザーが開発し、商品名イブランス（Ibrance）として販売されています。この薬は、細胞の増殖に関わるサイクリン依存性キナーゼ（CDK）の4番および6番（CDK4/6）を選択的に阻害する分子標的薬であり、がん治療薬として最初に承認されたCDK4/6阻害剤の一つです。

作用機序

細胞は増殖・分裂のために細胞周期という一連の過程を経ており、特にDNA複製準備段階であるG1期から複製段階であるS期への移行が重要です。多くのがん細胞では、この細胞周期の制御が失われています。

細胞周期の進行には、CDK4およびCDK6が主要な役割を担います。これらの酵素は、網膜芽細胞腫タンパク質（Rb）のリン酸化を促進することで、細胞を次の増殖段階へ進ませます。パルボシクリブは、このCDK4/6の働きを選択的に阻害することで、Rbのリン酸化を抑制します。これにより、細胞周期がG1期で停止し、がん細胞の分裂・増殖が抑えられます。

用法

パルボシクリブは、通常1日1回、食後に経口投与されます。服用期間は21日間とし、その後7日間休薬するというサイクルを繰り返します。この薬剤は、レトロゾールやフルベストラントなどの他の内分泌療法薬と併用されるのが一般的です。特定の薬剤やグレープフルーツ製品はパルボシクリブの血中濃度に影響を与える可能性があるため、摂取には注意が必要です。

承認と臨床試験

パルボシクリブは、HR陽性・HER2陰性の進行性または転移性乳がんを適応症として、世界各国で承認されています。

主要な臨床試験（PALOMA-2試験、PALOMA-3試験など）では、内分泌療法単独の場合と比較して、パルboシクリブを併用することで無増悪生存期間（PFS）が統計学的に有意に延長することが示されました。これは、がんの進行を遅らせる効果を示すものです。一方で、全生存期間（OS）に関する結果は、一部の試験ではまだ十分なデータが得られていないか、有意な改善が示されていません。また、早期乳がんを対象としたPALLAS試験では、内分泌療法への上乗せ効果が主要評価項目で有意とならない可能性が示唆されるなど、今後の解析が注目されています。

主な副作用

パルボシクリブの最も一般的な副作用は、好中球減少症です。これは感染症のリスクを高める可能性があります。その他にも、白血球減少症、貧血、疲労感、吐き気、下痢などが報告されています。まれに肺塞栓症などの重篤な副作用が発生する可能性があり、注意深い経過観察が必要です。また、胎児への影響が懸念されるため、妊娠中の女性は服用を避けるべきです。

耐性メカニズム

パルボシクリブによる治療中、多くの患者さんで薬剤耐性が生じ、がんが再び進行することがあります。耐性のメカニズムは非常に多様かつ複雑であり、複数の経路が関与しています。

治療開始前から薬剤が効きにくい一次耐性を持つ患者さんもいれば、治療中に耐性を獲得するケースもあります。CDK4/6-Rb経路の変化だけでなく、細胞内の他のシグナル伝達経路の異常などが耐性に関与することが研究で示されており、詳細なメカニズムの解明と耐性克服のための研究が進められています。

経済的側面と類似薬

パルボシクリブは高価な薬剤であり、その費用対効果は医療経済学的な議論の対象となることがあります。

パルボシクリブ以外にも、同様にCDK4/6を標的とする薬剤が開発されており、アベマシクリブやリボシクリブなどがHR陽性・HER2陰性進行乳がんの治療に用いられています。

パルボシクリブは、HR陽性・HER2陰性進行乳がんの治療成績向上に大きく貢献した薬剤ですが、副作用や耐性などの課題も存在し、今後の研究によるさらなる発展が期待されています。

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