HER2

HER2（ハーツー）

HER2（ハーツー）は、ヒトの細胞表面に存在する糖タンパク質であり、受容体型チロシンキナーゼの一種です。分子量は約185 kDaで、上皮成長因子受容体（EGFR、別名ERBB1）と類似した構造を持っています。このため、EGFR2、ERBB2、CD340、さらにはラットで発見された遺伝子に由来するNEUといった別名でも知られています。HER2タンパク質を作り出す遺伝子は HER2/neu または erbB-2 と呼ばれ、17番染色体の長腕部分に位置しています。HER2は、ヒト上皮成長因子受容体（HER/EGFR/ERBB）ファミリーの一員です。

生体における機能

HER2タンパク質は、健康な細胞において細胞の増殖や分化といった重要な生命活動の調節に関わっています。特に、心臓や神経系の正常な発達と維持に不可欠な役割を担っています。例えば、遺伝子操作によりHER2遺伝子を欠損させたマウスは、心臓や神経系の発達不全により胎生期に死亡することが確認されています。また、出生後に心筋でのHER2遺伝子の発現を人為的に低下させたマウスでは、拡張型心筋症に類似した状態が見られました。同様に、腸管の神経細胞でHER2の発現を低下させたマウスは、腸管の発育不良や拡張を引き起こし、ヒトのヒルシュスプルング病に似た病態を示しています。

HER2は受容体型チロシンキナーゼとして機能します。同じEGFRファミリーに属するHER1、HER3、HER4は、細胞外領域に特定の物質（リガンド）が結合することで立体構造を変化させ、他のファミリーメンバーとの二量体形成を可能にします。しかし、HER2に直接結合する細胞内のリガンドはまだ特定されていません。HER2は、自身と同じHER2分子と結合してホモ二量体を形成するか、あるいは活性化されたHER1（EGFR）、HER3、HER4といった他のHERファミリーメンバーと結合してヘテロ二量体を形成することで、細胞内へ増殖や生存に関するシグナルを伝達すると考えられています。このシグナル伝達の別の経路として、特定のタンパク質分解酵素によって細胞外領域が切断され、細胞内領域と膜貫通領域のみからなる約95 kDaの断片（p95）が生成される「HER2 shedding」という現象があります。このp95断片も増殖シグナルを活性化する能力を持つことが示唆されており、HER2 sheddingを引き起こす酵素は亜鉛を含むメタロプロテアーゼであると推定されています。

発見の経緯

HER2の発見は1980年代半ばに進みました。1985年には、ヒトのEGFRに構造が似た別の受容体型チロシンキナーゼが遺伝子クローニングによって同定され、「ヒトEGFR関連物質2（human EGFR-related 2）」を略してHER2と名付けられました。このHER2を作る遺伝子は、ラットの神経膠芽腫細胞株から見つかったがん遺伝子 neu と同じであることが確認されました。

同時期には、ヒトの乳癌細胞や唾液腺腺癌において、トリ赤芽球症ウイルスのがん遺伝子 v-erbB に類似した遺伝子が増幅している現象が見出されました。既にヒトのEGFR遺伝子が v-erbB と高い類似性を持つことは知られていましたが、この新たに発見された遺伝子はEGFR遺伝子とは異なるものであり、ヒトEGFR遺伝子をc-erbB-1、この新しい遺伝子をc-erbB-2と命名されました。後に、このc-erbB-2遺伝子が neu と同一であり、さらに1986年にはその遺伝子産物がチロシンキナーゼ活性を持つ185 kDaの糖タンパク質であることが明らかにされました。

悪性腫瘍とHER2

正常細胞における増殖、分化、移動、生存といった機能調節に関わるHER2は、遺伝子の増幅や変異といった異常が生じると、その下流にあるシグナル伝達経路が過剰に活性化され、がん遺伝子として働くようになります。唾液腺腺癌、胃癌、乳癌、卵巣癌など、多くの種類のがんでHER2遺伝子の増幅が観察されます。かつては、HER2タンパク質を過剰に発現している乳癌や卵巣癌は、標的治療が登場するまで予後が悪い傾向にあることが知られていました。

検査方法

がん組織におけるHER2の状態を評価するためには、主に二つの検査法が用いられます。一つは、がん細胞表面のHER2タンパク質の量を調べる免疫組織化学（IHC）法です。もう一つは、HER2遺伝子のコピー数が増加しているかどうか（遺伝子増幅）を調べる蛍光in situ hybridization（FISH）法です。これらの検査は、手術や生検で採取された原発巣または転移巣の組織を、適切な方法（例えば10％中性緩衝ホルマリンで6時間から48時間固定）で処理したホルマリン固定・パラフィン包埋組織標本を用いて行われます。IHC法やFISH法の判定には、定められたガイドライン（例: 2018年/2007年のASCO/CAPガイドライン）に基づくスコアリングシステムが用いられます。FISH法では通常、がん細胞の核を複数個（例えば20個）測定して評価します。これらの検査には、CLEA（化学発光酵素免疫測定法）など、特定の測定キットも利用されることがあります。

HER2を標的とする治療

HER2は、その機能から分子標的薬の重要な標的となっています。HER2タンパク質を狙った分子標的治療薬には、様々な種類があります。代表的なものとして、HER2タンパク質に特異的に結合するモノクローナル抗体であるトラスツズマブやペルツズマブ、抗体と薬物を結合させた抗体薬物複合体（ADC）であるT-DM1、そしてHER2のキナーゼ活性を阻害する低分子医薬品であるラパチニブなどがあります。

トラスツズマブ: 「ハーセプチン®」として知られるトラスツズマブは、HER2タンパク質に結合するモノクローナル抗体です。主にHER2タンパク質を過剰に発現している乳癌の治療薬として広く使われています。この薬剤の開発には多くの困難が伴い、乳癌患者や医師たちの尽力があってFDAによる承認に至った経緯は、ノンフィクションや映画（『希望のちから』）でも描かれています。

ペルツズマブ: ペルツズマブもHER2に結合する抗体ですが、トラスツズマブとは異なる部位に結合する性質を持ちます。この特性により、HER2が他の分子と二量体を形成するのを妨げる働きがあります。この薬剤は、現在臨床の場で使用されています。

HER2を標的とするこれらの治療薬は、HER2関連がん、特にHER2陽性乳癌の治療成績を大きく向上させており、個別化医療において重要な役割を果たしています。

もう一度検索