ヒスタミンH2受容体拮抗薬

ヒスタミンH2受容体拮抗薬（H2ブロッカー）

ヒスタミンH2受容体拮抗薬、またはH2ブロッカーと呼ばれる薬剤は、胃酸の過剰な分泌を抑制するために使用される医薬品の一種です。主に胃潰瘍や十二指腸潰瘍といった消化性潰瘍、あるいは逆流性食道炎などの治療に用いられます。これらの薬剤は、胃の壁細胞表面に存在するヒスタミンH2受容体に作用することで効果を発揮します。

作用機序

胃壁細胞にあるヒスタミンH2受容体は、体内で生成されるヒスタミンが結合することで胃酸の分泌を促進する働きを担っています。ヒスタミンH2受容体拮抗薬は、このH2受容体に対してヒスタミンよりも先に結合し、受容体をブロックします。これにより、ヒスタミンが受容体に結合できなくなり、胃酸分泌が抑えられます。この作用は「競合的拮抗」と呼ばれます。また、ヒスタミンだけでなく、胃酸分泌を刺激する他の物質であるガストリンやアセチルコリンの作用も間接的に弱める効果があると考えられています。その結果、胃の安静時の胃酸分泌と、食事による刺激によって起こる胃酸分泌の両方を効果的に抑制することができます。

歴史

ヒスタミンH2受容体拮抗薬の開発は、1960年代にアメリカの製薬会社、スミスクライン&フレンチ・ラボラトリーズ（現在のグラクソ・スミスクライン）で行われたジェームス・ブラックらの研究に端を発します。当時、ヒスタミンが胃酸分泌を促すことは知られていましたが、既存の抗ヒスタミン薬（H1受容体拮抗薬）では胃酸分泌を抑制できませんでした。研究チームは、ヒスタミン受容体には少なくともH1とH2の二つのタイプが存在することを突き止めました。H2受容体に関する情報が皆無の中、ヒスタミンの分子構造を少しずつ改変した化合物を合成し、その作用を確認する試みが繰り返されました。

この探索の初期段階で、H2受容体を部分的にブロックするNα-グアニルヒスタミンが発見されました。これを足がかりにH2受容体の構造がより詳細に解析され、最初の本格的なH2受容体拮抗薬であるブリマミドが合成されました。ブリマミドはH2受容体に高い選択性を示し、その効果はNα-グアニルヒスタミンの約100倍にも達しました。しかし、ブリマミドは経口投与での効果が不十分だったため、改良されたメチアミドが開発されました。ところがメチアミドには腎臓への毒性や、血液中の顆粒球を減少させる副作用が認められたため、さらなる改良が進められ、最終的に1970年代にシメチジンが誕生しました。

シメチジンは臨床で広く用いられ、胃酸分泌抑制薬の歴史を大きく変えました。続いて1981年にはラニチジンが開発され、1988年までには世界で最も売上高の多い処方薬となりました。しかし、その後さらに強力な胃酸分泌抑制薬であるプロトンポンプ阻害薬（PPI）が登場し、特にオメプラゾールなどが広く使われるようになると、H2受容体拮抗薬は胃酸抑制療法の第一選択薬としての地位をPPIに譲ることとなりました。

種類

現在、日本国内で主に用いられているヒスタミンH2受容体拮抗薬の有効成分としては、シメチジン（商品名例：タガメット）、ファモチジン（商品名例：ガスター、ガスター10）、ニザチジン（商品名例：アシノン）、塩酸ロキサチジンアセタート（商品名例：アルタット）、ラフチジン（商品名例：プロテカジン）などがあります。かつて広く使われた塩酸ラニチジン（商品名例：ザンタック）は、製造上の問題から一部の国で販売が停止されています。歴史的には、発がん性が懸念されたラボルチジンや、肝臓への障害性が報告されたニペロチジンなど、安全性に問題があり使用が中止または回収された薬剤も存在しました。

主な用途

ヒスタミンH2受容体拮抗薬は、以下のような疾患や症状の治療・緩和に用いられます。

胃潰瘍、十二指腸潰瘍
逆流性食道炎（胃食道逆流症）
ゾリンジャー・エリスン（Zollinger-Ellison）症候群（胃酸分泌が異常に増加する疾患）
胸焼けや胃もたれといった胃酸過多による症状の緩和

注意すべき副作用

ヒスタミンH2受容体は胃壁だけでなく、心臓の筋肉などにも存在しています。そのため、ヒスタミンH2受容体拮抗薬は心臓の受容体にも影響を及ぼし、不整脈などの心臓に関する異常を引き起こす可能性があります。特に心臓病の既往がある患者では注意が必要であり、服用が禁忌とされる場合もあります。市販されているファモチジン製剤においても、重篤な心臓系の副作用により死亡例が報告されています。

その他の比較的よく見られる副作用としては、血圧の低下、下痢、めまい、頭痛、皮膚の発赤などが挙げられます。シメチジンにおいては、男性の性欲低下や勃起障害（インポテンツ）といった抗アンドロゲン作用が報告されることがありますが、通常は薬剤の中止により回復します。

また、ヒスタミンH2受容体拮抗薬やプロトンポンプ阻害薬を3ヶ月以上といった長期にわたり服用した場合、食物アレルギーのリスクが増加する可能性が指摘されています。これは、胃酸による食物中のタンパク質の消化が妨げられることで、未分解のタンパク質がアレルゲンとして体に認識されやすくなるためと考えられています。牛乳、ニンジン、リンゴ、オレンジ、小麦などに対するIgE抗体（アレルギー反応の指標）が増加したという報告があります。

現状

胃酸分泌抑制効果においてはプロトンポンプ阻害薬（PPI）の方が一般的に強力ですが、ヒスタミンH2受容体拮抗薬は比較的穏やかな作用であり、医療用だけでなく一部の薬剤は市販薬としても広く利用されています。価格面でも優位性がある場合があり、現在でも胃酸関連疾患の治療において重要な役割を担っています。

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