ヒストンメチルトランスフェラーゼ

定義と役割

ヒストンメチルトランスフェラーゼ（Histone Methyltransferase; HMT）は、ヒストンタンパク質に存在する特定のアミノ酸残基、主にリジンやアルギニンに対して、1つ、2つ、または3つのメチル基を付加する反応を触媒する酵素群の総称です。これらの酵素によるメチル化は、DNAとヒストンが複合体を形成するクロマチンの構造変化を引き起こし、遺伝子の働き方（遺伝子発現）を制御する重要なエピジェネティックな修飾の一つとして知られています。

HMTによって触媒されるヒストンのメチル化は、主にヒストンH3およびH4タンパク質の特定のリジン（K）やアルギニン（R）残基で行われます。この化学修飾は、クロマチンの凝縮度や他のタンパク質との相互作用に影響を与え、遺伝子の活性化や抑制に深く関与します。ヒストンメチル化は、遺伝子発現調節だけでなく、ゲノムの安定性維持、幹細胞の分化、細胞系統の発生、遺伝的インプリンティング、DNAメチル化、そして細胞分裂（有糸分裂）の制御など、生命の根幹に関わる様々なプロセスに関与しています。

種類

HMTは、メチル化するアミノ酸の種類によって大きく二つに分類されます。

1. リジン特異的HMT（Histone-Lysine N-Methyltransferase）: ヒストンのリジン残基をメチル化します。
2. アルギニン特異的HMT（Histone-Arginine N-Methyltransferase）: ヒストンのアルギニン残基をメチル化します。

リジン特異的HMTは、さらにその構造的な特徴から、SET（Su(var)3-9, Enhancer of Zeste, Trithorax）ドメインを持つ「SETドメイン型」と、SETドメインを持たない「非SETドメイン型」に細分されます。全てのHMTは、メチル基の供与体としてS-アデノシルメチオニン（SAM）を利用します。

リジン特異的HMT

SETドメイン型

多くのリジン特異的HMTは、SETドメインと呼ばれる約130アミノ酸からなる特定の構造モチーフを触媒活性部位として持ちます。このSETドメインは、その両側に位置するpre-SETおよびpost-SETドメインと共に機能します。pre-SET領域には、三角形の亜鉛クラスターを形成するシステイン残基が含まれており、酵素の構造安定性に寄与します。SETドメイン自体はβストランドに富んだ構造をとり、触媒反応に必要な配置を提供します。pre-SETドメインの構造がSETドメインと協調することで、様々なリジン残基に対する特異性が生まれます。

触媒機構においては、まず補因子であるSAMと基質ヒストンのリジン残基がSETドメイン内の触媒ポケットに結合します。次に、近傍のチロシン残基がリジン残基のε-アミノ基からプロトンを引き抜く（脱プロトン化）ことで、リジン側鎖がメチル基を受け取りやすい状態になります。活性化されたリジン側鎖は、SAM分子の硫黄原子に結合したメチル基に対して求核攻撃を行い、メチル基がリジンに転移されます。

非SETドメイン型

SETドメインを持たないリジン特異的HMTの代表例としては、Dot1が挙げられます。多くのSETドメイン型HMTがヒストンの「尾部（テール領域）」のリジンを標的とするのに対し、Dot1はヒストンの「球状コア領域」のリジン残基をメチル化するというユニークな特徴を持ちます。これは真核生物においてDot1のみが知られている活性です。Dot1の触媒ドメインはN末端領域に位置し、SAM結合部位と基質結合部位を含みます。特にC末端領域は基質であるヒストンH3との結合と特異性に重要であり、その正電荷がDNAの負電荷骨格との相互作用を助けます。構造的な制約から、Dot1はヒストンH3のみをメチル化します。

アルギニン特異的HMT (PRMT)

プロテインアルギニンメチルトランスフェラーゼ（Protein Arginine Methyltransferase; PRMT）は、ヒストンテールのアルギニン残基を含む様々なタンパク質をメチル化します。PRMTには複数のタイプが存在し、アルギニン残基をモノメチル化するだけでなく、異なるパターンでジメチル化（非対称または対称）することも可能です。

タイプI PRMT（例: PRMT1, PRMT3, CARM1/PRMT4など）は、モノメチルアルギニンと非対称ジメチルアルギニン（Rme2a）を生成します。
タイプII PRMT（例: PRMT5）は、モノメチルアルギニンと対称ジメチルアルギニン（Rme2s）を生成します。
* タイプIII PRMT（例: PRMT7）は、モノメチルアルギニンのみを生成します。

PRMTの触媒ドメインは約310アミノ酸からなり、SAM結合ドメインと基質結合ドメインを含みます。各PRMTは固有の構造を持ち、アルギニン結合ポケットの構造的な違いがメチル化パターンの多様性を生み出します。触媒機構では、近傍のグルタミン酸残基が標的アルギニン残基の窒素原子と相互作用し、窒素を脱プロトン化してSAMからのメチル基転移を促進します。その後のメチル化段階はPRMTのタイプによって異なり、ジメチル化に至る場合はプロトンが放出されます。

生命現象における機能

ヒストンのメチル化は、エピジェネティックな遺伝子調節に不可欠な役割を担います。メチル化されるヒストン残基やメチル化の程度（モノ、ジ、トリ）によって、その機能的な意味合いは大きく異なります。

例えば、遺伝子の転写が活発に行われている領域（ユークロマチン）では、ヒストンH3のリジン4番（H3K4）、リジン36番（H3K36）、リジン79番（H3K79）のメチル化がよく見られます。これに対し、遺伝子の転写が抑制されている領域では、ヒストンH3のリジン9番（H3K9）やリジン27番（H3K27）のメチル化（特にトリメチル化）が見られることが多いです。

アルギニン残基のメチル化も同様に、メチル化される部位やジメチル化の対称性（非対称か対称か）によって、遺伝子発現の活性化（例: H4R3me2a, H3R17me2a）または抑制（例: H3R2me2a, H3R8me2s）の指標となり得ます。このように、HMTの種類や標的とするヒストン残基によって、細胞内の様々なプロセスにおけるヒストンメチル化の機能的な結果が決定されます。

疾患との関連

ヒストンメチルトランスフェラーゼの異常な発現や活性は、特にヒトのがんを含む様々な疾患との関連が指摘されています。ヒストンメチル化を含むエピジェネティックな修飾の異常は、遺伝子自体の変異がなくても細胞のがん化を引き起こし得ることが近年広く認識されています。

多くのがん細胞において、特定のHMTの過剰な働きや、あるいは逆に働きが低下していることが報告されています。例えば、がん抑制に関わるとされるH3K9me3（H3のリジン9番のトリメチル化）のレベルが、大腸がん、卵巣がん、肺がんなどいくつかの種類のがんで低下していることが観察されています。これはH3K9をメチル化する酵素の機能不全や、メチル基を除去する酵素の過剰な働きによって引き起こされると考えられています。

HMTの異常のみによってがんが引き起こされる十分な証拠はまだ確立されていませんが、細胞の悪性化や腫瘍の形成に寄与する重要な因子である可能性が強く示唆されており、創薬ターゲットとしても注目されています。

DNA修復

ヒストンメチル化は、細胞がDNAの損傷を修復する際にも重要な役割を果たします。特にDNAの二本鎖切断（DSB）が起きた際には、損傷部位周辺のヒストンのメチル化状態が、細胞がどの修復経路を選択するかに影響を与えます。

例えば、ヒストンH3のリジン36番のトリメチル化（H3K36me3）は、損傷部位で相同組換え修復経路が適切に機能するために必要です。一方、ヒストンH4のリジン20番のジメチル化（H4K20me2）は、非相同末端結合（NHEJ）経路による修復を実行するために必要な因子である53BP1タンパク質を損傷部位に集積させる役割を担います。このように、ヒストンメチル化はDNA損傷応答における信号伝達や修復メカニズムの選択に関与しています。

今後の研究

ヒストンメチルトランスフェラーゼは、そのエピジェネティックな調節における中心的な役割から、基礎研究および応用研究の両面で活発に研究されています。特に、がんなどの疾患におけるバイオマーカーや治療標的としての可能性に大きな期待が寄せられています。細胞のがん化や疾患の進行におけるHMTの具体的な機能や調節機構には、まだ多くの未解明な点があり、今後のさらなる研究が必要です。

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