ファヴォルスキー転位

概要

ファヴォルスキー転位は、カルボニル基のα位に脱離基（ハロゲン原子など）を有するケトンが、塩基の存在下で転位を起こし、対応するカルボン酸またはその誘導体を生成する化学反応です。この重要な有機化学反応は、ロシアの化学者アレクセイ・ファヴォルスキーによって1913年に初めて報告されました。

初期の研究では、特にα位に2つの臭素原子を持つケトンが水酸化ナトリウム水溶液と反応すると、構造が変化してα,β-不飽和カルボン酸が生成することが見出されました。脱離基が一つのみの場合でも反応は進行し、その際は飽和カルボン酸が生成します。例えば、2-ブロモシクロヘキサノンは、この転位反応によって環が縮小し、シクロペンタンカルボン酸へと変換されます。

生成するカルボン酸誘導体の種類は、反応に用いる塩基の種類によって制御できます。塩基としてアルコキシド（例: ナトリウムメトキシド）を用いればエステルが得られ、アミンを用いればアミドが生成します。

なお、類似の反応として、β位に脱離基を持つケトンが関与するものは、ホモファヴォルスキー転位として区別されます。

応用

ファヴォルスキー転位は、通常の合成手法では構築が困難な特定の炭素環構造を持つ化合物の合成に有効に応用されています。特に、高度に対称性の高いカゴ型炭化水素であるキュバンの合成経路において重要な段階として利用されたことはよく知られています。キュバンは、その特異な構造から理論化学的興味の対象となるほか、高エネルギー物質としての応用も研究されています。

反応機構

ファヴォルスキー転位には、基質の構造に応じて主に二種類の機構が存在すると考えられています。

正常なファヴォルスキー転位

多くのα-ハロケトンは、この機構で反応が進行します。これは「正常なファヴォルスキー転位」と呼ばれます。

1. まず、脱離基が置換していない側のカルボニル基のα位に存在するプロトンが、塩基によって引き抜かれ、エノラートアニオンが生成します。
2. 生成したエノラートアニオンは、α位の脱離基を脱離させながら閉環し、シクロプロパノン中間体を形成します。この段階では、しばしば双性イオン中間体を経由すると考えられています。
3. 次に、反応溶液中に存在する塩基または求核種（水酸化物イオン、アルコキシドイオン、アミンなど）が、このシクロプロパノンのカルボニル炭素に求核攻撃を行います。
4. シクロプロパン環は大きなひずみエネルギーを持っており不安定なため、カルボニル基への求核付加に伴って環が開裂します。この際、シクロプロパン環の炭素-炭素結合が切断され、通常は良い脱離基とはみなされないアルキル基がカルバニオンとして脱離する形で開環が進行します。
5. 最後に、生成したカルバニオンが溶液中からプロトンを受け取り、最終的な転位生成物（カルボン酸またはその誘導体）が生成します。

この機構は、特定の条件下でシクロプロパノン中間体が単離されたり、別途合成したシクロプロパノンが同様の条件下で開環反応を起こしたりすることなどから支持されています。

シクロプロパン環の開環は、生成するカルバニオンの安定性がより高い側で優先的に起こります。したがって、シクロプロパン環上の置換基が少ない方の炭素-炭素結合が開裂する傾向があります。この特性により、カルボニル基に対して対称な位置（α位とα'位）に脱離基が導入されたケトンは、脱離基の位置に関わらず同じファヴォルスキー転位生成物を与えることになります。

擬ファヴォルスキー転位

一方、カルボニル基のα位にプロトンが存在しないためエノラートを形成できないケトンにおいても、ファヴォルスキー転位と同様の生成物が得られる場合があります。このようなケースでは、前述の機構では説明できません。

この場合の反応は、ベンジル酸転位に類似した機構で進行すると考えられており、「擬ファヴォルスキー転位」と呼ばれることがあります。

1. まず、塩基または求核種が直接ケトンのカルボニル炭素に求核攻撃を行います。
2. ヒドロキシド（またはアルコキシド、アミド）が付加した中間体から、α位の脱離基が脱離し、カルボカチオンが生成します。
3. 生成した不安定なカルボカチオンを安定化するため、カルボニル基に結合していたアルキル基が、電子対を引き連れてカルボカチオン中心へ転位します。この段階はワーグナー・メーヤワイン転位に類似しています。

この機構を経由する場合も、結果としてカルボン酸またはその誘導体が得られますが、反応経路はエノラートを経由する正常な機構とは異なります。

ファヴォルスキー転位は、そのユニークな機構と合成化学における有用性から、現在も研究の対象となっています。

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