フィブラート

フィブラート

フィブラートは、脂質異常症（高脂血症）の治療に用いられる主要な薬剤群の一つです。化学的には両親媒性のカルボン酸誘導体と呼ばれる化合物群の総称で、血液中の脂質バランスを改善する目的で使用されます。

効能・効果

フィブラート系薬剤は、さまざまなタイプの脂質異常症治療に用いられます。しばしばスタチン系薬剤と併用されますが、単独での使用も臨床試験で効果が検討されています。フィブラートは、心血管イベントの一つである狭心症の発症リスクを下げる効果が認められていますが、すべての死亡を減らすという明確な証拠はありません。このため、原則としてスタチンが使用できない患者さんに対して用いられることが多いです。

フィブラートは、悪玉とされるLDLコレステロールや、特に中性脂肪（トリグリセリド）を下げる効果がありますが、善玉とされるHDLコレステロールを増やす作用も特徴的です。これらの脂質改善効果はスタチンと比較すると穏やかですが、高血圧や2型糖尿病といった他のメタボリックシンドロームの症状を合併する脂質異常症患者さんにおいては、インスリンの効きを改善する効果も期待できます。これにより、広範な高脂血症病態に応用されています。

ただし、元々血中のHDL濃度が低い方には適さない場合があります。米国FDAの指示に基づき、フィブラートの服用を開始して数ヶ月の間は、定期的に血中のHDLコレステロール値を確認することが推奨されています。もしHDLコレステロール値が著しく下がった場合は、薬の使用を中止し、値が元に戻るまで経過を観察します。一度中止した後にフィブラートの投与を再開することは避けるべきとされています。

作用機序

フィブラートは1930年代から臨床で使われていましたが、その作用メカニズムは長らく明確には分かっていませんでした。1990年代になり、体内のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）、特にPPARαと呼ばれる細胞内受容体を活性化させることが明らかになりました。

PPARは、細胞内で糖質や脂質の代謝、さらには脂肪細胞が成熟する過程などを調節する重要な働きを担っています。フィブラートがPPARαと結合してこれを活性化すると、脂質代謝に関わる様々な遺伝子の働きが促され、結果として体内の脂質バランスが改善されます。動物実験やヒトでの研究から、フィブラートには主に以下の5つのメカニズムを通じて薬効を発揮すると考えられています。

• - リポタンパク質の脂肪分解促進: 血中のトリグリセリドを多く含むリポタンパク質（TRL）の分解を促進します。これは、リポタンパク質リパーゼ（LPL）という酵素の働きを高めるとともに、TRLに含まれるアポC-IIIという成分を減らすことでLPLの活性をさらに向上させるためと考えられています。
• - 肝臓での脂肪酸取り込み促進とトリグリセリド産生抑制: 肝臓が血中の脂肪酸を取り込むのを促し、これをエネルギーに変換するベータ酸化を促進する一方で、脂肪酸やトリグリセリド（中性脂肪）の合成を抑えます。これにより、肝臓でのトリグリセリドの産生が減少します。
• - 血中からのLDL除去の促進: 血中のLDLが、LDL受容体と結合しやすい形に変化し、体内からより速やかに除去されるのを助けます。
• - VLDLとHDL間での中性脂肪交換の低下: VLDL（超低密度リポタンパク質）とHDLの間での中性脂肪（トリグリセリド）の交換を抑え、結果として血中のトリグリセリド量を減らします。
• - HDL生成増加とコレステロール逆転送促進: 肝臓でアポA-IやアポA-IIといった成分の合成を増やし、HDLを増やすことにつながります。これにより、末梢組織から肝臓へコレステロールを回収する「コレステロール逆転送」という働きも促進されます。

フィブラートは、糖尿病治療薬であるチアゾリジンジオン系薬剤と構造や薬理作用が似ており、どちらもPPARを介して作用しますが、フィブラートは主にPPARα、チアゾリジンジオン系薬剤は主にPPARγを活性化するという違いがあります。多くのフィブラートは、薬物を代謝する酵素であるCYP3A4によって代謝されます。また、線虫ではフィブラートが寿命を延ばすことが示唆されています。

副作用

フィブラートの使用に際しては、いくつかの副作用がみられることがあります。比較的よく見られるものとしては、軽い胃の不快感や筋肉の痛み（ミオパチー、血液検査でCK値の上昇を伴うことがあります）があります。また、胆管のコレステロール濃度を上昇させる傾向があるため、胆石ができるリスクが高まる可能性があります。

特に重要な注意点として、スタチン系薬剤との併用が挙げられます。フィブラートとスタチンを一緒に使うと、横紋筋融解症という、筋肉が広範囲に壊れて腎臓に負担をかける重篤な副作用を起こしやすくなることが知られています。かつて強力なスタチンの一つであったセリバスタチンは、この副作用のリスクが高かったため、2001年に市場から回収されました。一般的に、親油性が低い（脂質になじみにくい）性質を持つスタチンの方が、横紋筋融解症のリスクは低い傾向があります。

動物実験では、フィブラートの作用により肝細胞が肥大したり、肝がんが発生したりすることが報告されていますが、これはヒトと比較して動物種による感受性の違いが大きいと考えられており、ヒトでの発がんリスクは低いとされています。また、動物を用いた致死量を確認する試験では、急性腎不全が死因の一つに含まれていました。

相互作用

他の薬剤との相互作用についても注意が必要です。特にHMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン）との併用については、過去に腎機能障害がある患者さんへの併用が原則禁忌とされていましたが、2018年の添付文書改訂により見直されました。現在は、腎機能が低下している患者さんにおいて、やむを得ずフィブラートとスタチンを併用する場合には、より慎重な対応が求められています。

具体的には、急激な腎機能の悪化を伴う横紋筋融解症がより起こりやすいとされているため、併用する際はフィブラートを少量から開始し、定期的に腎機能検査やCK値などの血液検査を行うことが重要です。また、患者さん自身も筋肉痛や脱力感といった症状が現れていないか注意し、もしCK上昇や血中・尿中ミオグロビンの増加、血清クレアチニン値の上昇など、腎機能の悪化を示す所見が認められた場合は、直ちに両剤の投与を中止する必要があります。

フィブラート系薬剤の例

フィブラート系薬剤にはいくつかの種類があります。

• - クロフィブラート（発売中止）
• - ベザフィブラート
• - ペマフィブラート
• - フェノフィブラート
• - クリノフィブラート
• - クロフィブラート アルミニウム（発売中止）
• - シプロフィブラート（日本未承認）
• - エトフィブラート（日本未承認）
• - ゲムフィブロジル（日本での承認申請取り下げ）

関連項目

• - スタチン
• - 脂質異常症

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