フィルゴチニブ

概要

フィルゴチニブ（製品名：ジセレカ）は、関節リウマチをはじめとする炎症性疾患の治療に用いられる分子標的薬です。ベルギーとオランダを拠点とするバイオテクノロジー企業、ガラパゴスNVによって開発されました。特定の酵素ファミリーであるヤヌスキナーゼ（JAK）の働きを標的とする、いわゆるJAK阻害薬の一つです。

医療用途

主に、既存の疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）による治療で十分な効果が得られない、または副作用などにより継続が困難な中等度から重度の活動性関節リウマチを持つ成人患者さんの治療に用いられます。フィルゴチニブは、単独で使用することも、関節リウマチ治療の標準薬であるメトトレキサート（MTX）と併用することも可能です。

また、関節リウマチ以外にも、中等症から重症の活動期潰瘍性大腸炎に対しても有効性が確認されており、これらの治療選択肢の一つとなっています。

作用機序

フィルゴチニブは、ヤヌスキナーゼの中でも特にJAK1というサブタイプに対して高い選択性を持つ阻害薬です。ヤヌスキナーゼは、細胞外からの信号、特に炎症に関わるサイトカインの信号を細胞内に伝える役割を担っています。JAK1を選択的に阻害することで、炎症反応を引き起こす信号伝達経路を遮断し、炎症を抑制する効果を発揮します。

JAKファミリーにはJAK1、JAK2、JAK3、TYK2などのサブタイプがあり、それぞれ異なるサイトカインの信号伝達に関与しています。JAK1は多くの炎症性サイトカインの信号に必須ですが、JAK2は赤血球や血小板などの造血に関わる因子（エリスロポエチン、トロンボポエチンなど）の信号伝達にも関わっています。

選択性の低いJAK阻害薬（例：トファシチニブ、バリシチニブ）では、JAK2も同時に阻害されることで、貧血や血小板減少といった副作用のリスクが高まる可能性が指摘されています。フィルゴチニブはJAK2と比較してJAK1に対して約30倍の選択性を持つとされており、JAK1を選択的に阻害することで、関節リウマチに対する有効性を保ちつつ、JAK2阻害に伴う副作用を軽減できる可能性が期待されています。ただし、JAK2阻害がどの程度避けられるべきかについては、さらなる知見が求められています。

副作用

フィルゴチニブの臨床試験で報告されている最も一般的な副作用としては、吐き気、鼻や喉などの上気道感染症、尿路感染症、めまいなどがあります。他のJAK阻害薬と同様に、感染症のリスク増加や血球減少などの可能性も考慮する必要があります。

開発と承認

フィルゴチニブは、もともとベルギー・オランダのガラパゴスNVによって開発が進められていました。開発の過程で、当初提携していたアッヴィが離脱した後、2015年にギリアド・サイエンシズとのグローバルな提携が結ばれ、関節リウマチをはじめとする様々な疾患を対象とした共同開発および販売が行われることとなりました。

主要な臨床試験で有効性と安全性が確認された後、欧州連合と日本で承認申請が行われました。2020年7月には欧州医薬品庁（EMA）のヒト用医薬品委員会（CHMP）が肯定的な意見を示し、同年9月に欧州連合および日本で医療用医薬品としての承認を取得しました。

一方で、米国においては、2019年12月にギリアドが米国食品医薬品局（FDA）に承認申請を行いましたが、2020年8月にFDAは主に男性患者における精巣毒性に関する懸念を理由に、承認を見送る判断を下しました。

臨床試験

フィルゴチニブの有効性と安全性は、数多くの臨床試験を通じて評価されてきました。主な試験プログラムにはDARWIN試験とFINCH試験があります。

DARWIN試験（フェーズIIb）

MTXに対する反応が不十分な関節リウマチ患者を対象としたDARWIN1（MTX併用）とDARWIN2（単剤療法）では、フィルゴチニブがプラセボと比較して主要な有効性評価項目（ACRスコアなど）で有意な改善を示し、良好な忍容性プロファイルが確認されました。DARWIN3はこれらの試験の長期継続試験として実施されました。

FINCH試験（フェーズIII）

大規模なフェーズIIIプログラムであるFINCH試験は、様々な背景を持つ関節リウマチ患者を対象に実施されました。FINCH1試験はMTXで効果不十分な患者を対象に、フィルゴチニブをプラセボやアダリムマブ（生物学的製剤）と比較しました。FINCH2試験は生物学的製剤で効果不十分または不耐性の患者を対象としました。FINCH3試験は、MTXによる治療歴がない患者を対象に、フィルゴチニブ単剤またはMTXとの併用療法を評価しました。これらの試験の結果、フィルゴチニブはプラセボや一部の比較薬と比較して、疾患活動性の抑制において有意な有効性を示しました。

その他の試験

男性の精巣毒性に関する懸念を評価するためにMANTA試験が実施されました。また、関節リウマチ以外の適応症についても研究が行われており、中等症から重症の活動期潰瘍性大腸炎を対象としたSELECTION試験では、臨床的寛解の達成率において有効性が示されています。

これらの臨床試験を通じて、フィルゴチニブは既存治療で効果不十分な中等度から重度の関節リウマチ患者にとって、新たな治療選択肢となりうることが示唆される有効性と安全性のデータが蓄積されています。

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