バリシチニブ
バリシチニブ（Baricitinib）は、ヤヌスキナーゼ（JAK）と呼ばれる酵素の働きを選択的に抑える作用を持つ経口薬です。主にJAK1およびJAK2を標的とする阻害薬として開発されました。日本では「オルミエント」という製品名で、日本イーライリリーが製造販売しています。米国インサイト社との共同開発を経て、日本では2017年9月から使用されています。
炎症や免疫反応に関わる様々なサイトカインは、細胞表面の受容体に結合することで細胞内にシグナルを伝達します。このシグナル伝達において重要な役割を果たすのがヤヌスキナーゼ（JAK）です。サイトカインが受容体に結合すると、JAK酵素が活性化され、その下流にあるシグナル伝達兼転写活性化因子（STAT）などをリン酸化します。これにより、STATは核内に移行し、特定の遺伝子の転写を促進してタンパク質合成などが起こり、炎症や免疫応答が引き起こされます。
バリシチニブは、JAK1およびJAK2の活性を可逆的に阻害することで、この一連のシグナル伝達経路を遮断します。特にJAK1とJAK2に対して高い選択性を示し、JAK3やTYK2といった他の酵素への影響は比較的少ないことが確認されています。JAK1/JAK2シグナルを抑制することで、様々なサイトカインによる免疫細胞の活性化や炎症性物質の産生を抑え、疾患の病態を改善に導くと考えられています。
バリシチニブは、複数の免疫介在性疾患に対して有効性が確認されています。
関節リウマチ：従来の治療で効果が十分に得られなかった成人患者に対し、関節の炎症や痛みを軽減し、関節の構造的な損傷を防ぐ効果が認められています。メトトレキサートによる治療で十分な効果が得られなかった患者だけでなく、TNFα阻害薬などの生物学的製剤が奏効しなかった患者においても、症状の有意な改善が見られました。プラセボやアダリムマブとの比較試験でも、優位な効果が示されています。
アトピー性皮膚炎：中等症から重症の成人患者で、ミディアム～ストロングクラス以上のステロイド外用薬で十分な効果が得られなかった場合に適応されます。臨床試験において、皮膚症状の改善や痒みの軽減に統計学的に有意な効果が確認されています。
SARS-CoV-2による肺炎（COVID-19肺炎）：酸素吸入が必要な入院患者に限り使用されます。レムデシビルとの併用療法において、有効性が示されています。特に抗炎症作用が、COVID-19に伴う過剰な免疫応答（サイトカインストーム）を抑制することが期待されています。米国での緊急使用許可や、世界保健機関（WHO）のガイドラインでも推奨されています。
円形脱毛症：脱毛部位が広範囲に及ぶ難治性の成人の重症患者が対象となります。臨床試験では、プラセボと比較して有意な脱毛範囲の縮小が認められ、髪の再生効果が確認されています。
バリシチニブは口から服用すると速やかに腸管から吸収され、体内に取り込まれます。バイオアベイラビリティは約79%と比較的高い値を示し、通常、服用後0.5～3時間で血漿中の最高濃度に達します。食事の有無は吸収に大きな影響を与えないことが分かっています。血液中では約50%が血漿タンパク質と結合して循環します。
体内での代謝は少なく、主にCYP3A4酵素によってわずかに酸化されますが、大部分は未変化体のまま存在します。体外への排泄は主に腎臓から尿中に行われ（約75%）、一部が便中からも排泄されます（約20%）。血中からの消失半減期は平均で約12.5時間です。
バリシチニブは免疫の働きを抑制するため、重篤な感染症を引き起こすリスクがあることが重要な警告事項として挙げられています。結核の再活性化についても注意が必要です。
以下の患者には原則として投与されません（禁忌）：
本剤に対して過敏症の既往がある患者
活動性の結核患者
特定の血液検査値（好中球数、リンパ球数、ヘモグロビン値）が著しく低い患者
妊婦または妊娠している可能性のある女性
重篤な感染症（敗血症など）の患者（COVID-19肺炎患者を除く）
重度の腎機能障害を有する患者（eGFRによる基準あり、COVID-19肺炎患者では基準が異なる）
* 透析患者または末期腎不全の患者（COVID-19肺炎患者のみ該当）
重大な副作用としては、免疫抑制に伴う様々な感染症（[帯状疱疹]、[肺炎]、ニューモシスティス肺炎、敗血症、結核などはいずれも0.1%未満）、消化管に穴が開く消化管穿孔（0.1%未満）、血液検査値の異常（好中球減少(0.8%)、リンパ球減少(1.3%)、ヘモグロビン減少(0.1%)）、肝機能の異常（AST上昇(0.9%)、ALT上昇(1.1%)など）や黄疸、肺の炎症である間質性肺炎（0.1%未満）、血管内に血栓ができる静脈血栓塞栓症（0.3%、COVID-19試験では1.0%）などが報告されています。
その他、比較的多く見られる副作用として、上気道感染症や血液中のLDLコレステロール値の上昇があります。
これらの副作用のリスクを考慮し、本剤の使用にあたっては、医師による十分な診察と検査が必要です。
2020年以降、バリシチニブはその抗炎症作用に注目が集まり、COVID-19による肺炎治療薬としても研究が進められました。米国国立アレルギー感染症研究所（NIAID）が実施した大規模な臨床試験（ACTT-2試験）では、レムデシビルとバリシチニブを併用投与されたCOVID-19入院患者は、レムデシビルとプラセボを投与された患者と比較して、回復までの期間が短縮されることが示されました（中央値7日 vs 8日）。また、29日時点での死亡または人工呼吸管理への進行リスクが低減し、15日時点での臨床症状の改善率も高いなど、統計的に有意な効果が確認されました。これらの結果に基づき、米国では緊急使用許可が、日本でも肺炎治療薬としての承認が得られています。
バリシチニブはCOVID-19の炎症応答を抑えることで重症化を防ぐ可能性が期待されていますが、ウイルスそのものを直接的に排除する効果はなく、単独での治療薬としては承認されていません。あくまで酸素吸入が必要な患者における、レムデシビルなど他の治療薬との併用療法の中で使用されています。
（関連薬剤：トファシチニブ、フィルゴチニブ、アブロシチニブ、デルゴシチニブなど、他のJAK阻害薬があります）
作用機序
炎症や免疫反応に関わる様々なサイトカインは、細胞表面の受容体に結合することで細胞内にシグナルを伝達します。このシグナル伝達において重要な役割を果たすのがヤヌスキナーゼ（JAK）です。サイトカインが受容体に結合すると、JAK酵素が活性化され、その下流にあるシグナル伝達兼転写活性化因子（STAT）などをリン酸化します。これにより、STATは核内に移行し、特定の遺伝子の転写を促進してタンパク質合成などが起こり、炎症や免疫応答が引き起こされます。
バリシチニブは、JAK1およびJAK2の活性を可逆的に阻害することで、この一連のシグナル伝達経路を遮断します。特にJAK1とJAK2に対して高い選択性を示し、JAK3やTYK2といった他の酵素への影響は比較的少ないことが確認されています。JAK1/JAK2シグナルを抑制することで、様々なサイトカインによる免疫細胞の活性化や炎症性物質の産生を抑え、疾患の病態を改善に導くと考えられています。
効能・効果と臨床成績
バリシチニブは、複数の免疫介在性疾患に対して有効性が確認されています。
関節リウマチ：従来の治療で効果が十分に得られなかった成人患者に対し、関節の炎症や痛みを軽減し、関節の構造的な損傷を防ぐ効果が認められています。メトトレキサートによる治療で十分な効果が得られなかった患者だけでなく、TNFα阻害薬などの生物学的製剤が奏効しなかった患者においても、症状の有意な改善が見られました。プラセボやアダリムマブとの比較試験でも、優位な効果が示されています。
アトピー性皮膚炎：中等症から重症の成人患者で、ミディアム～ストロングクラス以上のステロイド外用薬で十分な効果が得られなかった場合に適応されます。臨床試験において、皮膚症状の改善や痒みの軽減に統計学的に有意な効果が確認されています。
SARS-CoV-2による肺炎（COVID-19肺炎）：酸素吸入が必要な入院患者に限り使用されます。レムデシビルとの併用療法において、有効性が示されています。特に抗炎症作用が、COVID-19に伴う過剰な免疫応答（サイトカインストーム）を抑制することが期待されています。米国での緊急使用許可や、世界保健機関（WHO）のガイドラインでも推奨されています。
円形脱毛症：脱毛部位が広範囲に及ぶ難治性の成人の重症患者が対象となります。臨床試験では、プラセボと比較して有意な脱毛範囲の縮小が認められ、髪の再生効果が確認されています。
薬物動態
バリシチニブは口から服用すると速やかに腸管から吸収され、体内に取り込まれます。バイオアベイラビリティは約79%と比較的高い値を示し、通常、服用後0.5～3時間で血漿中の最高濃度に達します。食事の有無は吸収に大きな影響を与えないことが分かっています。血液中では約50%が血漿タンパク質と結合して循環します。
体内での代謝は少なく、主にCYP3A4酵素によってわずかに酸化されますが、大部分は未変化体のまま存在します。体外への排泄は主に腎臓から尿中に行われ（約75%）、一部が便中からも排泄されます（約20%）。血中からの消失半減期は平均で約12.5時間です。
警告・禁忌および副作用
バリシチニブは免疫の働きを抑制するため、重篤な感染症を引き起こすリスクがあることが重要な警告事項として挙げられています。結核の再活性化についても注意が必要です。
以下の患者には原則として投与されません（禁忌）：
本剤に対して過敏症の既往がある患者
活動性の結核患者
特定の血液検査値（好中球数、リンパ球数、ヘモグロビン値）が著しく低い患者
妊婦または妊娠している可能性のある女性
重篤な感染症（敗血症など）の患者（COVID-19肺炎患者を除く）
重度の腎機能障害を有する患者（eGFRによる基準あり、COVID-19肺炎患者では基準が異なる）
* 透析患者または末期腎不全の患者（COVID-19肺炎患者のみ該当）
重大な副作用としては、免疫抑制に伴う様々な感染症（[帯状疱疹]、[肺炎]、ニューモシスティス肺炎、敗血症、結核などはいずれも0.1%未満）、消化管に穴が開く消化管穿孔（0.1%未満）、血液検査値の異常（好中球減少(0.8%)、リンパ球減少(1.3%)、ヘモグロビン減少(0.1%)）、肝機能の異常（AST上昇(0.9%)、ALT上昇(1.1%)など）や黄疸、肺の炎症である間質性肺炎（0.1%未満）、血管内に血栓ができる静脈血栓塞栓症（0.3%、COVID-19試験では1.0%）などが報告されています。
その他、比較的多く見られる副作用として、上気道感染症や血液中のLDLコレステロール値の上昇があります。
これらの副作用のリスクを考慮し、本剤の使用にあたっては、医師による十分な診察と検査が必要です。
COVID-19治療における役割
2020年以降、バリシチニブはその抗炎症作用に注目が集まり、COVID-19による肺炎治療薬としても研究が進められました。米国国立アレルギー感染症研究所（NIAID）が実施した大規模な臨床試験（ACTT-2試験）では、レムデシビルとバリシチニブを併用投与されたCOVID-19入院患者は、レムデシビルとプラセボを投与された患者と比較して、回復までの期間が短縮されることが示されました（中央値7日 vs 8日）。また、29日時点での死亡または人工呼吸管理への進行リスクが低減し、15日時点での臨床症状の改善率も高いなど、統計的に有意な効果が確認されました。これらの結果に基づき、米国では緊急使用許可が、日本でも肺炎治療薬としての承認が得られています。
バリシチニブはCOVID-19の炎症応答を抑えることで重症化を防ぐ可能性が期待されていますが、ウイルスそのものを直接的に排除する効果はなく、単独での治療薬としては承認されていません。あくまで酸素吸入が必要な患者における、レムデシビルなど他の治療薬との併用療法の中で使用されています。
（関連薬剤：トファシチニブ、フィルゴチニブ、アブロシチニブ、デルゴシチニブなど、他のJAK阻害薬があります）
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