プラコグロビン

プラコグロビン（Plakoglobin）

プラコグロビンは、「ジャンクションプラコグロビン」あるいは「γ-カテニン」とも呼ばれるタンパク質で、ヒトではJUP遺伝子によって生合成されます。このタンパク質はカテニンファミリーに属しており、同じファミリーのメンバーであるβ-カテニンと構造的に多くの類似点を持っています。

プラコグロビンの主要な機能は、細胞同士を連結する様々な接着装置、特に心筋細胞を繋ぎ合わせる「介在板」と呼ばれる特殊な構造内に存在するデスモソームやアドヘレンスジャンクションといった細胞接着構造の、細胞内部側の構成要素となることです。これらの接着装置を介して、心筋の収縮単位であるサルコメアを細胞膜に固定し、隣り合う心筋細胞同士を強固に結びつける働きを担っています。

プラコグロビンの設計図であるJUP遺伝子に変異が生じると、不整脈原性右室心筋症（ARVC）という重篤な心臓病の原因となることが知られています。

構造

ヒトのプラコグロビンタンパク質は、合計745個のアミノ酸から構成され、分子量は約81.7キロダルトン（kDa）です。このタンパク質の情報は、13個のエクソンからなる約17キロベース（kb）の長さを持つJUP遺伝子にコードされており、ヒト染色体17番の長腕（17q21）に位置しています。

プラコグロビンはカテニンファミリーのメンバーとして、特徴的な「アルマジロリピート」と呼ばれる繰り返し構造モチーフを持っています。これはβ-カテニンにも見られる構造であり、プラコグロビンとβ-カテニンは共に12個のアルマジロリピートを持ち、さらに詳細な立体構造がまだ十分に解明されていないN末端とC末端に位置する球状ドメインを持っています。このように、プラコグロビンはβ-カテニンと高い構造的類似性を示します。

機能

プラコグロビンは、デスモソームとアドヘレンスジャンクションという二種類の細胞接着構造において、細胞内部側に存在する主要な構成成分として機能します。特に心筋細胞の介在板においては、これらの構造が膜の直下に形成する「斑構造」に共通して存在する、唯一の既知の構成要素です。

プラコグロビンは、細胞膜を貫通するカドヘリン分子と、細胞内の骨組みであるアクチン細胞骨格や中間径フィラメントを繋ぐ役割を果たします。デスモソームにおいては、同じくデスモソームを構成するデスモグレインやデスモコリンといったカドヘリンファミリータンパク質の細胞内領域にある特定の部位（カテニン結合部位）に結合することで、デスモソーム構造の適切な組み立てをサポートします。

プラコグロビンは、介在板の正常な発生と心筋組織の安定性を維持するために不可欠なタンパク質です。JUP遺伝子を完全に失わせたマウス（ヌル変異ホモ接合体）を用いた実験では、心臓に重度の接着装置の欠陥（アドヘレンスジャンクションの異常やデスモソームの機能不全）が生じるため、胎生期の約12日頃に死に至ることが示されています。また、このマウス胚から得られた心筋線維では、筋肉の収縮単位であるサルコメアとアドヘレンスジャンクションの結合自体は保たれているものの、組織の柔軟性（受動的コンプライアンス）が低下していることが観察されています。

さらに、心筋細胞だけでプラコグロビンの機能を失わせるように遺伝子改変したマウス（心臓特異的コンディショナルノックアウトマウス）も作製されています。このマウスは、心筋細胞の減少、組織の線維化、そして心臓機能の異常といった、ヒトの不整脈原性右室心筋症（ARVC）患者さんと類似した病状を示します。加えて、デスモソームを構成する他のタンパク質の組成変化や、電気信号の伝達を担うギャップジャンクションの構造的な変化（リモデリング）も観察されました。また、このマウスの心臓では、β-カテニンが関わるシグナル伝達経路の活性化（β-カテニンシグナルの増加）が見られました。

プラコグロビンの機能とβ-カテニンの機能が心臓でどのように連携しているかを調べるため、両方のタンパク質を心筋細胞で欠損させたダブルノックアウトマウスも作られています。このマウスは、心筋症、線維化、心臓内の電気伝導異常といった重篤な症状を示し、突然死に至ることが多いことから、心臓における両タンパク質の重要性が示唆されています。突然死は、おそらく致死的な不整脈、特に心室性の不整脈によるものと考えられています。このマウスでは、介在板におけるギャップジャンクションの構造が顕著に減少していることも確認されています。

細胞内のプラコグロビンの量は、Wntシグナル伝達経路や、細胞内で不要なタンパク質を分解するユビキチン-プロテアソーム系によって厳密に制御されています。具体的には、GSK3βという酵素や、足場タンパク質であるAPCやAxinなどからなる「分解複合体」の働きによって、プラコグロビンのN末端にある特定のアミノ酸（セリン）がリン酸化されると、これが分解されるための目印となります。リン酸化された領域は、β-TrCPと呼ばれるユビキチンリガーゼによって認識され、最終的に26Sプロテアソームと呼ばれる巨大な分解装置によってプラコグロビンは分解されます。

臨床的意義

プラコグロビンをコードするJUP遺伝子の変異は、不整脈原性右室心筋症（ARVC）を引き起こす原因遺伝子の一つとして特定されています。特に、ギリシャのナクソス島で初めて確認された家系に見られる、常染色体劣性の遺伝形式をとるARVCの一病型は、「ナクソス病」と呼ばれ、JUP遺伝子の特定の変異が原因であることが分かっています。

ナクソス病型のARVC患者さんでは、心臓の右心室に加えて、特徴的な皮膚や毛髪の症状が現れます。具体的には、縮れたウールのような髪質を持ち、出生時から手のひらや足の裏に赤み（紅斑）があり、成長して手足を使うようになるにつれてこの部分の皮膚が硬くなる角化症へと進行します。これらの皮膚・毛髪症状は、思春期早期に発症するARVCの症状と100%同時に現れることが報告されています。

分子遺伝学的な研究の進展により、ARVCは、心筋細胞間の接着構造であるデスモソームの機能異常に起因する疾患であることが明らかになってきました。プラコグロビンの病理における役割に関する研究からは、他のデスモソームタンパク質（例えばデスモプラキン）の量が減少すると、プラコグロビンが細胞の核内に入り込み、Wntシグナル伝達経路の一部（TCF/LEFを介した経路）の活性を低下させることが示されています。これにより、脂肪細胞へと分化を促す因子が誘導され、心臓の外膜に存在する心筋の元となる細胞（心筋前駆細胞）が、誤って脂肪細胞へと変化してしまうことが、ARVCの発症メカニズムの一部として提案されています。

ARVCの診断においては、心電図検査で見られるT波の逆転や、心臓超音波検査で見られる右室の壁の異常な動き、あるいは頻繁に起こる心室性期外収縮といった所見が、JUP遺伝子変異を持つ患者さんを検出するための感度と特異度の高い指標となることが報告されています。さらに、心臓の組織を採取し、免疫組織化学的な手法を用いて心筋のデスモソームタンパク質の分布や量を調べることも、ARVCの診断において非常に有用であることが示されています。

プラコグロビンの分布異常は、DSG1やDSG3といった、デスモグレイン1やデスモグレイン3をコードする遺伝子の変異によっても引き起こされることがあり、これらの異常が自己免疫疾患である尋常性天疱瘡の発症に関与している可能性も示唆されています。

（相互作用、関連文献、関連項目、外部リンクについては、本辞書項目では詳細を割愛します。）

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参考文献: (実際の辞書では参考文献リストを記載)

関連項目: カテニン、デスモソーム、アドヘレンスジャンクション、不整脈原性右室心筋症

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