プロテインC

プロテインC (Protein C)

プロテインCは、生体内における血液凝固系のバランス維持、炎症反応の調節、細胞の生存・死に関わる過程、さらには血管の健康的な透過性を保つ上で中心的な役割を担うタンパク質です。このタンパク質は、普段は不活性な酵素前駆体として血漿中を循環していますが、特定の過程を経て活性型プロテインC（Activated Protein C, APC）へと変化します。APCは、これらの多岐にわたる生理機能を担う主要な働き手となります。

基本的な特徴と構造

プロテインCは、ビタミンKに依存してその機能を発揮する糖タンパク質の一種です。ヒトにおいては、「PROC」と呼ばれる遺伝子によってコードされており、これは2番染色体上に位置しています。プロテインCは、肝臓で合成された後、血漿中を循環します。その構造は、他のビタミンK依存性凝固因子（プロトロンビン、第VII因子、第IX因子、第X因子など）と多くの類似点を持っています。

合成初期段階では、プレプロプロテインCと呼ばれる1本の長いポリペプチド鎖として作られますが、その後の修飾を経て、ジスルフィド結合によって連結された軽鎖と重鎖からなるヘテロ二量体構造へと成熟します。不活性な前駆体プロテインCは、複数の機能的な領域（ドメイン）から構成されています。これには、ビタミンK依存性に関わるGlaドメイン、2つのEGF様ドメイン、活性化される際に切り離される活性化ペプチド、そして酵素活性部位を含むトリプシン様セリンプロテアーゼドメインが含まれます。血漿中に存在するプロテインCの大部分はこの前駆体型であり、活性化されるのを待機しています。

活性化とその生理的役割

プロテインCがその機能を発揮するためには、活性型（APC）に変換される必要があります。この活性化は、血液凝固に関わる重要な酵素であるトロンビンによって開始されます。特に、血管の内側を覆う血管内皮細胞上に存在するトロンボモジュリンや血管内皮細胞プロテインC受容体（EPCR）といった分子が存在すると、活性化の効率は劇的に高まります。EPCRは血管内皮細胞表面に多く発現しているため、APCはその生成場所である血管内皮細胞の近傍で特に高い濃度となり、そこで機能を発揮することが多いと考えられています。

APCの最もよく知られた役割は、強力な抗血液凝固作用です。これは、血液凝固カスケードにおける重要な促進因子である活性化された第V因子（第Va因子）と活性化された第VIII因子（第VIIIa因子）を、タンパク質分解によって不可逆的に不活性化することによって達成されます。第Va因子はトロンビンの生成を、第VIIIa因子は第Xa因子の生成を大きく促進するため、これらの因子を不活性化することで、血液が過剰に固まるのを防ぎます。この過程には、プロテインSなどの他の因子も補因子として関与します。

しかし、プロテインCの機能は抗凝固作用にとどまりません。APCは、特にEPCRに結合した状態にあるとき、細胞保護作用と呼ばれる一連の重要な機能も発揮します。これには、炎症反応の抑制、細胞が自らを死滅させるアポトーシスという過程の抑制、そして血管内皮細胞のバリア機能（血管壁が物質や細胞を透過させないようにする働き）の維持・保護などが含まれます。これらの細胞保護作用は、特定の細胞表面受容体（PAR-1など）を介して行われ、細胞内の遺伝子発現のパターンを変化させることによって発揮されると考えられています。例えば、炎症やアポトーシスを促進する遺伝子の発現を抑え、これらの過程を抑制する遺伝子の発現を高めることが報告されています。

興味深いことに、APCの抗血液凝固作用と細胞保護作用は、ある程度独立した経路で進行すると考えられています。APCが血管内皮細胞上のEPCRに結合したままである場合は細胞保護作用を、EPCRから解離して血漿中を循環する場合は抗血液凝固作用を主に発揮すると考えられています。

プロテインCの活性は、炎症性サイトカインによって調節されることがあります。炎症時には、これらのサイトカインがトロンボモジュリンやEPCRの発現を低下させることで、プロテインCの活性化が抑制される可能性があります。また、プロテインCの働きはプロテインCインヒビターという別のタンパク質によって阻害されることもあります。

歴史的な背景

プロテインCの抗血液凝固活性は、1940年代にSeegersらによって初めて報告されました。彼らはこの因子をautoprothrombin II-aと名付けました。その後、1976年にJohan Stenfloがウシの血漿からこのタンパク質を単離し、ビタミンK依存性であること、そしてクロマトグラフィーで特定のピークとして溶出されることから「プロテインC」と命名しました。続いて、その活性型であるAPCが第Va因子や第VIIIa因子を不活性化する詳細なメカニズムが解明されていきました。

プロテインCの欠乏症が、静脈血栓症のリスク増加と関連することが初めて示されたのは1980年代初頭です。特に重篤なホモ接合型欠乏症の影響も明らかになりました。1990年代には、遺伝的な要因によるAPCに対する抵抗性、中でも最も一般的な第V因子ライデン変異が発見され、血栓性素因の主要な原因の一つとして認識されるようになりました。

医療応用としては、組換え型ヒト活性化プロテインC製剤であるドロトレコギンアルファ（活性型）が、重症敗血症の治療薬として開発されました（商品名ザイグリス）。2001年にはアメリカ食品医薬品局（FDA）に承認され、その臨床応用が進められました。しかし、その有効性と安全性、特に高い出血リスクに関する議論が続き、その後の大規模臨床試験の結果を受けて、2011年に市場から撤退するという経緯をたどりました。

疾患との関連と現在の研究

プロテインCの異常は、様々な疾患と関連しています。

プロテインC欠乏症: 遺伝的な欠乏症は、その重症度によって症状が異なります。比較的軽度の欠乏症は、静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症や肺塞栓症など）のリスクを増加させます。一方、重度の欠乏症は、新生児期に電撃性紫斑病や重度の播種性血管内凝固症候群を引き起こし、しばしば生命に関わる非常に重篤な病態となります。
APC抵抗性: プロテインCは正常に存在するものの、特定の凝固因子（特に第V因子）の遺伝子変異などにより、APCがこれらの因子を効率的に不活性化できなくなる状態です。これも血栓症のリスクを増加させます。コーカソイドにおける静脈血栓症の最も一般的な遺伝的要因である第V因子ライデン変異が代表例です。後天的な原因によってAPC抵抗性が生じることもあります。
* ワルファリン壊死: 抗凝固薬であるワルファリンの投与初期に、プロテインCなどのビタミンK依存性因子のレベルが急激に低下することで起こる皮膚の壊死です。特にプロテインC欠乏症の素因がある場合に発生しやすいとされています。

ザイグリスは市場から撤退しましたが、プロテインCおよびAPCに関する研究は現在も活発に行われています。その抗炎症作用や細胞保護作用に着目し、肺損傷や虚血性脳卒中といった疾患の治療における新たな可能性を探る研究が進められています。例えば、虚血性脳卒中において、現在標準治療薬であるt-PAとの併用による効果や、組織保護作用に関する検討が行われています。

プロテインCは、血液凝固系を制御するだけでなく、細胞レベルでの多様な生理機能を持つ複雑な分子であり、その理解は血栓性疾患や炎症性疾患の病態解明、そして新たな治療法開発に不可欠です。

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