第VIII因子

第VIII因子（だい8いんし）

第VIII因子は、血液が固まるために不可欠な働きを持つタンパク質の一種です。FVIIIやFactor VIIIとも称され、血液凝固反応の連鎖（カスケード）を構成する重要な要素であり、健康な人の血漿中に常に存在し、全身の血管内を循環しています。このタンパク質を作る遺伝子に異常があると、正常な血液凝固ができなくなり、「血友病A」という病気を発症します。第VIII因子が活性化された状態は「第VIIIa因子」と呼ばれます。

生理機能と体内での働き

ヒトの体内では、主に肝臓の血管の内側にある細胞（類洞内皮細胞）や、肝臓以外の全身の血管内皮細胞で産生されます。血管が傷つくなどの事態が発生するまで、第VIII因子は「フォン・ヴィルブランド因子（von Willebrand factor）」という別の分子と結合した不活性な状態で血液中を巡っています。血管が損傷を受けると、これに反応して第VIII因子は活性化され、フォン・ヴィルブランド因子から分離します。活性化された第VIII因子、すなわち第VIIIa因子は、「第IX因子」と呼ばれる別の凝固因子と連携します。この連携により、血栓を作るための化学反応の連鎖が開始されます。

具体的には、第VIIIa因子は第IXa因子の働きを助ける補因子として機能します。カルシウムイオンやリン脂質が存在する環境で、第VIIIa因子と第IXa因子は複合体を形成します。この複合体は、「第X因子」を活性型である「第Xa因子」へと変換する重要な役割を担います。この一連の反応が、最終的に血液凝固へと繋がります。

肝臓は第VIII因子の産生に深く関わっていると考えられていますが、興味深いことに、肝機能が低下した場合でも第VIII因子の血中濃度は減少しないことが多く、むしろ上昇傾向が見られることもあります。これは、第VIII因子の産生が肝臓だけでなく、全身の内皮細胞でも行われていることを示唆しています。

活性化された第VIIIa因子はフォン・ヴィルブランド因子の保護を失うため、速やかに分解されて不活化され、血流から除去されます。これは主に活性化プロテインCや第IXa因子によるタンパク質分解によって行われ、血液が過剰に固まることを防ぐ重要な調節機構です。

遺伝学的な背景と構造

ヒトの第VIII因子は、X染色体上の「F8遺伝子」という特定の遺伝子によって設計されています。F8遺伝子には、選択的スプライシングという過程を経て、2種類の異なる設計図（転写産物）が作られることが知られています。一つは、大きな糖タンパク質であるアイソフォームaをコードしており、フォン・ヴィルブランド因子と結合して血漿中を循環するものです。もう一つは、より小さなタンパク質であるアイソフォームbをコードすると推定されており、血液凝固活性に必須な、細胞膜の構成成分であるリン脂質と結合する領域を形成します。

F8遺伝子に先天的な欠陥があると、第VIII因子が適切に作られず、X連鎖劣性遺伝の形式で遺伝する血液凝固障害である血友病Aを引き起こします。このため、第VIII因子は「抗血友病因子A (anti-hemophilic factor A, AHFA)」とも呼ばれます。なお、第VIII因子の血中濃度が健康な範囲を超えて高い場合、深部静脈血栓症や肺血栓塞栓症のリスクが高まることも報告されています。

第VIII因子の分子構造は、A1、A2、B、A3、C1、C2という計6つの主要な領域（ドメイン）から構成されており、「第V因子」という別の凝固因子と似た構造を持っています。Aドメインは銅と結合する性質を持ち、「セルロプラスミン」という銅結合タンパク質のAドメインと構造が類似しています。Cドメインはリン脂質と結合する能力を持ち、特にC2ドメインが細胞膜への結合に関与します。

第VIII因子が活性化されて第VIIIa因子になる際には、Bドメインが切り離されます。これにより、分子はA1-A2ドメインを含む「重鎖」と、A3-C1-C2ドメインを含む「軽鎖」に分かれ、これらがカルシウムイオンの助けを借りて結びついた複合体が、凝固促進作用を持つ活性型（VIIIa）となります。

医療における利用と歴史

血友病Aの患者さんは、第VIII因子が不足しているため、出血しやすい状態にあります。このため、失われた機能を補う目的で、第VIII因子製剤を定期的に静脈内に投与する「補充療法」が行われます。これは血友病Aの対症療法として非常に重要であり、第VIII因子製剤は、世界保健機関（WHO）が定める必須医薬品リストにも掲載されています。

かつて、第VIII因子製剤は献血された血液から抽出・濃縮して製造されていました。しかし、この方法で作られた製剤には、ヒト由来のウイルス（例えばHIVや肝炎ウイルス）が混入するリスクがあり、補充療法を受けた患者さんがこれらの感染症にかかるという悲劇的な問題（薬害エイズ事件など）が発生しました。

1990年代以降、遺伝子組換え技術を用いて製造された高純度で安全性の高い第VIII因子製剤が登場しました。これにより、血液製剤を介した感染リスクは劇的に低減され、現在の血友病A治療の中心となっています。しかし、どのような製剤であっても、患者さんの体にとっては異物であるため、投与された第VIII因子に対して中和抗体（インヒビター）が作られてしまうことがあります。この抗体が製剤の働きを妨げるため、治療効果が得られなくなることが、補充療法における最も大きな課題の一つとなっています。抗体ができる原因は製剤の種類や患者さんの体質など様々な要因が関与しています。なお、比較的軽症の血友病A患者さんで、自身の体内で少量の第VIII因子を産生できる場合には、デスモプレシンという薬剤を投与して、体内の第VIII因子放出を促す治療が行われることもあります。

歴史的には、1980年代に一部の製薬企業が、既に安全な加熱処理製剤があったにも関わらず、ウイルスの汚染リスクがある古い製剤の販売を続けたことが国際的な問題となりました。アメリカ国内では規制により非加熱製剤が市場から撤退しましたが、一部の国では販売が継続され、多くの患者がHIVなどに感染しました。このような過去の教訓を経て、現在の遺伝子組換え製換え製剤による治療は、感染リスクの観点から高い安全性を確保しています。

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