プロテオパチー

プロテオパチー

プロテオパチーとは、特定のタンパク質が正常な立体構造をとれず、異常な形態で存在することで、体内の細胞、組織、そして臓器の働きが損なわれる一連の疾患群を指します。「プロテイノパチー」や「タンパク質構造異常症」、「タンパク質ミスフォールディング病」といった名称で呼ばれることもあります。

この状態では、タンパク質は本来あるべき構造に適切に折り畳まれません（ミスフォールディング）。結果として、異常な構造のタンパク質は何らかの形で細胞にとって有害な性質を持つようになったり、あるいは通常の機能を失ってしまったりします。これらの異常タンパク質はしばしば互いにくっつき合い（凝集）、塊となって蓄積することが多いです。

プロテオパチーには、クロイツフェルト・ヤコブ病をはじめとするプリオン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、アミロイドーシス、多系統萎縮症など、多岐にわたる疾患が含まれています。この「プロテオパチー」という言葉は、2000年にラリー・ウォーカー氏とハリー・レヴィン氏によって初めて提唱されました。

歴史的背景

プロテオパチーという概念の源流は、19世紀半ばに遡ります。1854年、ルドルフ・ウィルヒョウは、脳内に見られるデンプン（アミラム）に似た化学反応を示す物質に対し、「アミロイド」という言葉を創設しました。しかし、1859年にはフリードライヒとケクレによって、この「アミロイド」がデンプンではなく、実際にはタンパク質を主成分としていることが明らかにされました。その後の研究で、様々な種類のタンパク質がアミロイドを形成し得ることが判明しました。アミロイドは、コンゴーレッド染色後の複屈折性や、電子顕微鏡で観察される線維状の微細構造といった共通の特徴を持っています。しかし、すべての病的なタンパク質沈着がこれらの特徴を示すわけではありません。例えば、アルツハイマー病で見られるアミロイドβ（Aβ）タンパク質の沈着の一部は、古典的なアミロイド線維をほとんど含まないこともあります。さらに、近年の研究では、線維状のアミロイドそのものよりも、オリゴマーと呼ばれる小さな凝集体の方が細胞毒性が高い可能性があるという知見が得られています。

病態生理

多くのプロテオパチーに共通する病態生理は、タンパク質の立体構造が変化することで、自身や他のタンパク質と結合しやすくなる点です。この凝集した状態のタンパク質は、通常の方法では分解・除去されにくく、結果として影響を受ける臓器の正常な働きを阻害します。また、ミスフォールディングによってタンパク質が本来持っている機能が失われることもあります。例えば、嚢胞性線維症はCFTRタンパク質の機能不全によって起こり、筋萎縮性側索硬化症/前頭側頭葉変性症では、特定の遺伝子調節タンパク質が細胞内で凝集し、細胞核内での役割を果たせなくなります。

すべてのタンパク質は共通の基本構造を持っているため、理論上はどんなタンパク質でも特定の条件下でミスフォールドする可能性があります。しかし、実際にプロテオパチーに関連するのは比較的少数の特定のタンパク質に限られます。これは、疾患に関連するタンパク質が、通常は折り畳まれていない状態であったり、単分子としては比較的安定性が低かったりするなど、構造的な特徴を持っているためと考えられています。病気を引き起こす異常な分子構造は、ほとんどの場合、タンパク質の二次構造であるβシート構造の増加を伴います。いくつかのプロテオパチーでは、異常なタンパク質が複数の異なる立体構造をとることが示されており、これらはその病原性や生化学的な特性の違いから「タンパク質株」と呼ばれ、特にプリオン病で詳細に研究されています。

発症リスクと伝播

プロテオパチーの発症可能性は、タンパク質の凝集を促進する特定の因子によって高まります。これには、タンパク質のアミノ酸配列の変化、リン酸化などの化学修飾、温度やpHの変化、タンパク質の過剰な産生、あるいは分解・除去機能の低下などが含まれます。加齢は強力な危険因子であり、外傷性脳損傷もリスクを高めます。高齢者の脳では、アルツハイマー病（タウタンパク質とAβタンパク質の異常）に加えて、レビー小体（シヌクレインタンパク質の異常）が見られるなど、複数の種類のプロテオパチーが同時に存在することがあります。タンパク質の正常な折り畳みを助けるシャペロンと呼ばれる分子が、加齢や疾患においてタンパク質の毒性に対抗し、細胞内のタンパク質バランスを維持する役割を果たしているのではないかという仮説も提唱されています。

特定のプロテオパチーにおいては、「播種（シーディング）」または「許容テンプレート化」と呼ばれる現象が関与することが知られています。これは、疾患を引き起こす異常な立体構造をとったタンパク質が、同じ種類（または類似の）正常なタンパク質に接触することで、その正常タンパク質も異常な凝集体を形成するように誘導されるプロセスです。このメカニズムにより、罹患した個体から採取した組織抽出物を感受性のある個体に導入することで、疾患状態を引き起こすことができる場合があります。最もよく知られているのはプリオン病で、異常なプリオンタンパク質への曝露によって感染が成立します。現在では、Aβアミロイドーシス、AAアミロイドーシス、タウオパチー、シヌクレイノパチーなど、他のプロテオパチーでも同様のメカニズムが関与するという証拠が集まっています。これらの例では、タンパク質の異常な形態そのものが病原体として機能していると考えられます。興味深いことに、ある種類のタンパク質凝集体が、構造的に類似した別のタンパク質の凝集を誘導する「異種播種（クロス・シーディング）」も実験的に確認されています。ただし、一般的には、同じ種類の異常タンパク質による播種の方が効率的です。

治療法

多くのプロテオパチーに対する効果的な治療法の開発は、現在も大きな課題となっています。これらの疾患は原因となるタンパク質が多様であるため、治療戦略もそれぞれの疾患に合わせて調整する必要があります。一般的なアプローチとしては、罹患した臓器の機能を維持すること、疾患の原因となるタンパク質の生成を抑制すること、タンパク質のミスフォールディングや凝集を防ぐこと、あるいは形成された異常タンパク質を取り除くことを促進することなどがあります。例えば、アルツハイマー病では、原因タンパク質であるAβの生成を抑える酵素阻害剤などが研究されています。特定の異常タンパク質を標的とする抗体を用いた免疫療法も検討されています。また、アミロイドA (AA) アミロイドーシスのように、根本原因である炎症性疾患を治療することで、血中の異常タンパク質（SAA）量を減らす方法も有効です。免疫グロブリン軽鎖アミロイドーシス（ALアミロイドーシス）では、異常な軽鎖タンパク質を産生する細胞を減らすために化学療法が行われます。トランスサイレチン（TTR）アミロイドーシス（ATTR）に対しては、TTRを主に産生する肝臓の移植や、TTRの正常な四量体構造を安定化させてミスフォールディングを防ぐ薬剤が用いられています。これらのほかにも、低分子化合物、siRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド、人工免疫細胞など、様々な新しい治療法が研究されており、効果を高めるために複数の治療法を組み合わせることも試みられています。

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