トランスサイレチン

トランスサイレチン（Transthyretin, TTR）

トランスサイレチン（Transthyretin）は、血清や脳脊髄液中に存在する重要なタンパク質で、略称をTTRといいます。その主な役割は、体内で必要な甲状腺ホルモンの一つであるサイロキシン（T4）と、ビタミンAの活性型であるレチノールを、それぞれ結合相手となるレチノール結合タンパク質（RBP）と共に、必要な場所へ運搬することです。この「甲状腺ホルモン（thyroxine）とレチノール（retinol）を運ぶ（transports）」という機能に由来して、トランスサイレチンと名付けられました。

かつては、電気泳動という手法でアルブミンよりも早く移動したことから、「プレアルブミン（prealbumin）」とも呼ばれていました。TTRは主に肝臓で合成され、血液中に分泌されます。また、脳内では脈絡叢（みゃくらくそう）という組織で作られ、脳脊髄液中へと送り出されます。網膜色素上皮細胞でも作られ、眼内に分泌されることも知られています。

構造と機能

TTRは、同じ種類のポリペプチド鎖が4つ集まってできたホモ四量体として機能します。全体の分子量は約55キロダルトン（kDa）です。この四量体は、まず127個のアミノ酸からなる単量体同士が二つ組（二量体）を作り、その二量体がさらに二つ合わさるという、「二量体の二量体」と表現される構造をとっています。各単量体は、βシート構造を豊富に含んでおり、これが集まって安定した四量体構造を形成します。

四量体の中には、サイロキシンが結合するための部位が2つ存在します。驚くべきことに、このサイロキシン結合部位には、サイロキシンだけでなく、レスベラトロールのような天然由来の化合物や、タファミジス、ジフルニサルといった医薬品、さらにはPCBなどの毒性物質も結合することがわかっています。

血液中では、TTRは他の甲状腺ホルモン結合タンパク質と協力してサイロキシンを運びますが、脳脊髄液中ではT4の主要な運び手として重要な役割を担っています。レチノールについては、RBPと複合体を形成することで安定化させ、運搬しています。

疾患との関連性

TTRは、特定の条件下で正常な立体構造を保てなくなり（ミスフォールディング）、互いにくっついて凝集体（アミロイド）を形成しやすい性質を持っています。このアミロイドが神経や心臓、その他の臓器に蓄積すると、それらの機能が障害されるアミロイドーシスと呼ばれる病気を引き起こします。

関連するアミロイドーシスには、高齢者に多く見られる老人性全身性アミロイドーシス（SSA）、遺伝子の変異によって起こる家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP）や家族性アミロイド心筋症（FAC）などがあります。特にSSAは80歳以上の高齢者の約25%以上に影響すると推定されており、広くみられる疾患です。

TTRによるアミロイド形成過程では、四量体構造がまず解離することが、進行速度を決める重要な段階だと考えられています。しかし、アミロイド線維が形成されるには、単量体がある程度変性することも必要であり、これによって様々な形態の凝集体が生じます。

TTRを作る設計図であるTTR遺伝子はヒトの18番染色体に存在します。この遺伝子に変異があると、作られるTTRタンパク質の安定性が損なわれ、より容易に解離やミスフォールディングを起こし、アミロイドを形成しやすくなります。FAPの原因として最も一般的なのは、30番目のアミノ酸がバリンからメチオニンに置き換わるV30M変異です。一方、アフリカ系アメリカ人集団の約3.9%に見られる122番目のアミノ酸がバリンからイソロイシンに置き換わるV122I変異は、FACの主な原因として知られています。

変異の種類によって病気の発症時期や重症度は大きく異なり、中には非常に若いうちから重篤な症状が出る場合もあれば、比較的軽微な影響にとどまる場合もあります。アミロイドの蓄積は主に細胞の外でみられますが、心臓の筋肉細胞では細胞内にも明確に蓄積することが観察されています。

治療法と研究

遺伝性のTTRアミロイドーシスに対して、これまで主な治療法は肝臓の移植でした。これは、TTRの大部分が肝臓で作られるため、病気の原因となる変異型TTRを作る肝臓を正常な肝臓に置き換えることで、体内の変異型TTRの量を大幅に減らすという考えに基づいています。これは広い意味で遺伝子治療と言えます。しかし、脳内でTTRが作られるタイプの中枢神経系アミロイドーシスに対しては、肝移植の効果は限定的です。

近年、TTRの四量体構造を安定化させてアミロイド形成を抑える薬剤が開発されています。例えば、タファミジス（製品名：ビンダケル）は、TTR四量体が解離するのを防ぐことで、アミロイドの沈着を抑制し、特にFAP患者さんの自律神経や末梢神経、心臓の機能低下を遅らせる効果が期待されています。この薬は2011年に欧州でFAPの症状緩和目的で承認され、日本を含む各国で広く使われるようになっています。

TTRに関する研究は現在も進められています。例えば、アミロイド形成の過程で生じるオリゴマーと呼ばれる中間体が、アミロイド線維そのものよりも毒性が高い可能性が示唆されています。また、TTRがアルツハイマー病の原因と考えられているアミロイドβタンパク質に結合し、その凝集を防ぐことで、アルツハイマー病の予防や治療に役立つ可能性も研究されています。

さらに、脳脊髄液中のTTRレベルが統合失調症などの一部の神経疾患で低下していることが報告されており、これは脳におけるサイロキシンの輸送異常と関連している可能性も指摘されています。TTRは、ビタミンKの働きを必要とする特殊なアミノ酸を含む可能性も示唆されていますが、ビタミンKの状態と甲状腺機能の関連性については、まだ十分な研究が進んでいません。

2015年3月の時点では、TTRアミロイドーシスに対する新たな治療法を評価するための臨床試験が世界中で複数進行しており、治療法の選択肢は広がりつつあります。また、TTRはパーレカンという別の分子と相互作用することも知られており、その機能や病気における役割について、更なる解明が待たれています。

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